Multimodal Investigation of Chrna5 Nicotinic Receptors: Cellular and Synaptic Mechanisms of Cholinergic Modulation in the Prefrontal Cortex
Notice bibliographique
Résumé
Acetylcholine neurotransmission in the prefrontal cortex is essential for attention and executive function. Its disruption is implicated in multiple neurological disorders with serious cognitive deficits. However, there remain critical knowledge gaps in cellular and synaptic mechanisms of endogenous cholinergic modulation of prefrontal cortex, especially compared to better-characterized sensory cortical regions. In particular, the role of the alpha5 nicotinic receptor subunit encoded by Chrna5, which is expressed in deep-layer neurons in the prefrontal cortex remains unknown. Since Chrna5 is vital for higher-order cognition, it is essential to investigate the synaptic function of alpha5 nicotinic receptors and characterize Chrna5-expressing neurons mediating optimal cholinergic excitation. Here, I examine these questions using a multimodal approach comprising compound transgenics, optogenetics, patch-clamp electrophysiology, two-photon calcium imaging, and transcriptomic analyses in the mouse brain. First, I characterize prefrontal cholinergic signaling in a mouse model with attention deficits caused by genetic ablation of the alpha5 nicotinic subunit. These results identify Chrna5 as necessary for the rapid onset of endogenous cholinergic responses relevant for the fast timescales of attention. Using a nicotinic positive allosteric modulator NS9238, I successfully treat the deficit arising from Chrna5 disruption, restoring rapid onset of cholinergic neurotransmission in alpha5 knockout mice. Next, I probe the identity of Chrna5-expressing (Chrna5+) neurons and molecular determinants of their cholinergic properties. Through multiple approaches in novel Chrna5-Cre transgenic mice, I uncover a distinct population of Chrna5+ neurons with stronger and faster cholinergic responses. With single-cell RNAseq analysis, I identify these cells to be developmentally critical subplate neurons with differential expression of several GPI-anchored Lynx prototoxins. Using optophysiological approaches, I discover complex endogenous modulation of nicotinic receptors by Lynx prototoxins. Overall, this dissertation creates new understanding of prefrontal cholinergic modulation at the synaptic and cellular level. I identify the role of the alpha5 nicotinic subunit in ensuring rapid synaptic cholinergic transmission and preventing desensitization of these nicotinic responses. I discover a specialized subpopulation of Chrna5-expressing neurons with enhanced nicotinic responses that are dynamically regulated by distinct modulatory proteins. Together, my work uncovers molecular and cellular roles of Chrna5 relevant to cognition and identifies novel treatment approaches to restore cholinergic signaling.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».