An Engineered 3D Co-Culture Model of Macrophages and Pancreatic Cancer Organoids to Explore Cellular Interactions in the Tumour Microenvironment
Notice bibliographique
Résumé
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most common form of pancreatic cancer and is currently the third leading cause of cancer-related deaths in Canada. Despite innovations in research and the advent of immunotherapies, PDAC remains one of the deadliest cancers. PDAC is extremely challenging to treat because of its highly dysregulated tumour microenvironment (TME) comprised of aggressive cancer cells and pro-tumorigenic immune cells that interact with hypoxic and molecular gradients to promote malignancy. Specifically, interactions between tumour associated macrophages (TAMs) and cancer cells in the hypoxic TME have been shown to play significant roles in disease progression. However, deciphering these complex interactions is challenging with current cancer models, which either do not capture the complexities of the TME or allow for the interrogation of cellular interactions in physiologically relevant microenvironmental gradients. In this work, we present a fully human engineered 3D co-culture model of primary macrophages and patient-derived pancreatic cancer organoids based on the Tissue Roll for Analysis of Cellular Environment and Response (TRACER). Here, we incorporate macrophages with PDAC organoids and show that cell-generated hypoxic gradients and expected responses to these gradients are observed in TRACER. Moreover, we report that the TRACER co-culture can be used to evaluate the impact of macrophage-cancer interactions on response to chemotherapies and T-cell inflammation. To decipher these cancer-immune cell relationships with more granularity, we performed bulk transcriptional analysis. Here, we show that transcriptional profiles, such as metabolic rewiring of tumour cells, were uniquely present in TRACER but not in cells cultured in hypoxia chambers. Importantly, we observe that macrophages in TRACER resembled pro-tumourigenic PDAC TAMs. Interestingly, we reveal that organoids in co-culture with macrophages in TRACER were less sensitive to gradient and hypoxia-driven perturbations, and that macrophages played a potentially dominant role in driving these changes. Overall, we anticipate that our TRACER co-culture model will uniquely enable the investigation of intersecting parameters between cancer cells, immune cells and microenvironmental gradients like hypoxia, and will provide valuable insight on how the PDAC TME can be modulated for therapeutic benefit – a feat that is not possible with other in vitro models or patient data alone.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».