Bradykinin improves insulin-stimulated glucose uptake in rat adipocytes via an eNOS-dependent mechanism
Notice bibliographique
Résumé
Insulin resistance is a well-documented phenomenon associated with hypertension and type 2 diabetes mellitus. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors are commonly used to treat hypertension, and act by inhibiting both the production of angiotensin II and the degradation of bradykinin. Several groups have reported improved insulin sensitivity in rodents treated with either ACE inhibitors or bradykinin. We hypothesised that bradykinin would improve insulin-stimulated glucose uptake in rat adipocytes via an endothelial nitric oxide synthase (eNOS)-dependent mechanism as the result of an enhancement of the insulin signalling pathway. We have found that bradykinin enhances insulin-stimulated glucose uptake in a dose-dependent manner which is mediated by the bradykinin B2 receptor. In many cell types, bradykinin leads to the activation of eNOS and increased nitric oxide (NO) production. Through the use of a variety of pharmacological inhibitors and activators, in addition to an eNOS-/- mouse model, we determined that eNOS and NO are key in bradykinin's effect. In the assessment of bradykinin's effect on the insulin signalling pathway, we found that bradykinin treatment potentiated the insulin signalling pathway at the levels of IRS1, PI3K, PKB and GLUT4 translocation to the plasma membrane. Interestingly, bradykinin reduced insulin-stimulated phosphorylation of ERK1/2 and JNK and subsequent phosphorylation of specific Ser residues on IRS1. Furthermore, adipocytes obtained from JNK1-/- mice exhibited enhanced insulin sensitivity. Treatment of rat adipocytes with a NO donor reduced insulin-stimulated phosphorylation of JNK, while those isolated from eNOS-/- mice exhibited elevated basal JNK phosphorylation levels as compared to control. The use of pharmacological inhibitors and activators of the soluble guanylate cyclase/cGMP/cGMP dependent protein kinase I pathway clearly showed that this cascade must remain intact for bradykinin to elicit its effects. To this point, the mechanism by which bradykinin and NO blocked INK phosphorylation by insulin remained unknown. Interestingly, each bradykinin and a NO donor in concert with insulin induced the expression of MAPK phosphatase-5 (MKP5) mRNA. Together, our data suggest that bradykinin enhances insulin action through an eNOS-mediated inhibition of JNK. These findings may aid in the understanding of how ACE inhibitors enhance insulin sensitivity.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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