Elucidating Cytotoxic Mechanisms of Allogeneic Double-Negative T cells Against Acute Myeloid Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
CD3+CD4-CD8- double-negative T cells (DNTs) are a rare, unconventional T lymphocyte subset that can be expanded ex vivo from healthy donors with potent anti-leukemic function against acute myeloid leukemia (AML). Allogeneic DNTs fulfill the requirements of an off-the-shelf cellular therapy, such as clinical scalability and absence of graft-versus-host disease induction. Furthermore, the feasibility, safety, and potential efficacy of allogeneic DNT therapy were demonstrated in a completed phase I clinical trial involving AML patients who relapsed after receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. However, about 30% of primary AML cells are resistant to DNT-mediated cytotoxic effects in preclinical models and 4 out of 10 patients from the clinical trial did not respond to DNT therapy. Additionally, the underlying mechanisms of AML resistance to DNTs are unclear. In this thesis, I performed three independent screening and analysis techniques to uncover the biology of DNTs and DNT-mediated cytotoxic pathways against AML. Using a flow cytometry-based high throughput screening assay, I identified a Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα)-Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) cytotoxic axis used by DNTs. DNTs secrete TNFα, upon encountering susceptible AML, which can sensitize AML cells to further DNT killing, including previously DNT-resistant targets. Mechanistically, TNFα upregulates ICAM-1 on AML, through Janus Kinase 1 (JAK1) activation, which binds Lymphocyte Function-associated Antigen-1, an ICAM-1 receptor, expressed on DNTs. Next, I used the genome-wide clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) screen to uncover a Suppressor of Cytokine Signaling-1 (SOCS1)-regulated pathway that mediates AML resistance to T-cell killing. Inhibiting SOCS1 in AML cells sensitized them to DNT and conventional T cell-mediated anti-leukemic activities, while overexpressing SOCS1 increased their resistance to T cells. SOCS1 regulates AML sensitivity to T cells by modulating JAK1 activation and ICAM-1 expression. Clinically, AML patients with lower levels of SOCS1 detected in the bone marrow experienced significantly better survival than those with higher SOCS1 expression. Finally, using single-cell ribonucleic acid sequencing, I uncovered unique transcriptional patterns and cellular populations in DNTs that allow it to mount a more robust anti-leukemic response against AML, compared to γδ T cells expanded with zoledronic acid, partially through galectin-3. Altogether, in this thesis, I have identified novel targetable pathways and clinically relevant biomarkers to improve the efficacy of DNT therapy against AML.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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