Unravelling Variability in Antidepressant Outcomes using Pharmacogenetic and Pharmacokinetic Strategies
Notice bibliographique
Résumé
Genetic factors play a significant role in the interindividual variability of antidepressant response. This PhD thesis comprises three studies that investigate how genetic variations influence antidepressant treatment outcomes. The first study analyzed data from the STOP-PD II trial (N = 171), where participants with psychotic depression were treated with sertraline and olanzapine for up to 20 weeks, followed by a randomized phase of 36 weeks when participants received sertraline and olanzapine or sertraline and placebo. Using genome-wide association studies (GWAS), we identified suggestive genomic associations for remission. When using polygenic risk scores (PRS), we found associations between remission and PRS for antidepressant response, as well as between relapse and PRS for Alzheimer’s disease. These findings provide insights into the genetic architecture of treatment outcomes in psychotic depression. The second study focused on pharmacokinetic factors, leveraging data from the IRL-GRey study (N = 325), where older adults with depression were treated with venlafaxine (VEN) for 12 weeks. We adapted and improved a population pharmacokinetic model for VEN and its active metabolite, O-desmethylvenlafaxine (ODV). Incorporating CYP2D6 metabolizer status significantly enhanced the model’s predictive accuracy. CYP2D6 metabolizers showed different VEN clearance, VEN exposure, and active moiety (VEN plus ODV) exposure, where differences were mostly driven by CYP2D6 poor metabolizers. The study highlights the importance of CYP2D6 metabolizer status in optimizing VEN dosing strategies. Using the pharmacokinetic data deriving from our model, the third study examined the relationship between VEN exposure and clinical outcomes in the same sample. Higher exposures to VEN, ODV, and its active moiety were associated with an increased risk of adverse effects, particularly nausea/vomiting and orthostatic dizziness. The findings underscore the clinical relevance of pharmacokinetic monitoring to minimize antidepressant adverse effects in older adults with depression. Together, the three studies underscore the critical role of pharmacogenetics and pharmacokinetics in advancing precision psychiatry. By elucidating the genetic and pharmacokinetic factors influencing antidepressant treatment outcomes, the thesis provides a foundation for optimizing and personalizing pharmacotherapy for depression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,012 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».