The impact of heptose phosphates on HIV latency and human immune responses
Notice bibliographique
Résumé
Use of HIV-specific antiretroviral therapeutic agents (ARTs) achieves total control of viremia and prevents progression of HIV to AIDS, but they are not a cure. Shock-and-kill therapy aims to use HIV latency reversal agents to promote clearance of HIV infected CD4 T-cells that make up the HIV reservoir to achieve drug-free remission from HIV. Latency reversal agents proposed for shock-and-kill showed suboptimal clinical performance and novel compounds that can promote HIV latency reversal and promote an antiviral immune response is sorely needed. Work in our lab dedicated to unravelling the molecular mechanisms behind the infectious synergy between Neisseria gonorrhoeae and HIV discovered that heptose phosphates are a novel class of microbe-associated molecular patterns (MAMPs) that is shed by N.gonorrhoeae to drive the modulation of an inflammatory response through the TIFA-dependent NF-κB signaling cascade. Here, I report that immunogenic heptose phosphates show promise as HIV latency reversal agents. Heptose phosphates effectively induced HIV latency reversal in neoplastic T-cell lines latently infected with HIV without overt toxicity and activated NF-κB and NFAT in a TIFA dependent manner. Further, heptose phosphates synergized with conventional latency reversal agents. Despite causing limited and donor specific HIV latency reversal in CD8 T-cell depleted PBMCs and failing to promote HIV latency reversal in primary CD4 T-cells latently infected with HIV ex vivo, heptose phosphates induced specific activation of memory CD4 T-cell subsets in peripheral blood mononuclear cell (PBMC) cultures. Heptose phosphates induced a diverse cytokine response indicative of simultaneous pro- and anti-inflammatory immune responses. Taking an unbiased approach to determine the cells responsible for this apparent contradiction, single-cell RNA sequencing of PBMCs from a healthy donor treated with heptose phosphates was performed. This approach revealed a type-II interferon response shared across cells present in the dataset. This response primed CD4 T-cells to respond to heptose phosphates further by increasing TIFA protein within them. This priming effect showed potential for HIV latency reversal induction in PBMCs from chronically HIV infected donors. Overall, heptose phosphates display characteristics of HIV latency reversal agents and ongoing research is warranted to make use of these compounds in the clinic a reality
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».