Development of Vascularized Heart-on-a-chip System for Studying Immune-mediated Cardiovascular Dysfuncion
Notice bibliographique
Résumé
The heart is one of the most vascularized organs in the body, with an equivalent number of cardiomyocytes and endothelial cells present in the adult myocardium. Given their proximity, the complex network of the vasculature not only helps maintain heart homeostasis and its high-energy demands but also regulates inflammatory equilibrium. However, our inability to capture the daunting complex tissue vascularization and immune responses has prevented us from studying these interactions and has slowed the progress of this field. With advancements in microfluidic technology and the convergence of organ-on-a-chip engineering, engineers have expanded their toolbox to create miniaturized organs that can better recapitulate native biological functions. Within this philosophy, I hypothesize that establishing an endothelial barrier in a vascularized heart-on-a-chip, along with the perfusion of immune cells, will enable the development of a model system that faithfully recapitulates cell-cell interactions, thereby facilitating the investigation of intercellular crosstalk under pathological conditions such as inflammation. In this study, we first designed a three-dimensional (3D) platform, also known as the InVADE system, which supports the combination of dense iPSC-derived cardiac tissue with a vascular interface to unravel the impact of nanoscale air pollution on both endothelial cells and cardiac tissue. Our results suggest the utility of the InVADE system in delineating the complex direct and indirect effects of nanoparticles that underlie the progression of endothelial cell dysfunction upon nanoparticle exposure and the subsequent effects on cardiac tissue functions. Then with the following specific aim, we developed an approach to integrate circulating immune cells into the InVADE platform to provide a physiologically relevant assessment of endothelial and heart functions in the setting of SARS-CoV-2 infection. The introduction of immune cells into the vasculature exacerbates cytokine-induced endothelial cell and heart function upon the SARS-CoV-2 challenge, demonstrating the compounding effects of intercellular crosstalk between endothelial and immune cells in facilitating the hyperinflammatory state. We identified angiopoietin-1 derived peptide (QHREDGS) as a potential therapeutic agent capable of profoundly attenuating the inflammatory state of cells, thereby improving vascular barrier function and heart function against SARS-CoV-2 infection. Finally, we captured the complex cascade of viral infections and the subsequent myocardial inflammation. We demonstrated that PBMCs and CD3+ T-lymphocytes infiltrated the cardiac tissue from the vascular compartment, which led to electromechanical dysfunction of the engineered cardiac construct. Using a myocarditis-on-a-chip model, we found that treatment of HUVEC extracellular vesicles to myocarditis heart mitigate inflammatory responses by suppressing toll-like receptor-mediated NF-kB transcriptional activation, which, in turn, alleviated mitochondrial stress and improved heart function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».