The Role of the Discoidin Domain Receptor-1 (DDR1) in Vascular Smooth Muscle Cell (VSMC) Mechanosensing
Notice bibliographique
Résumé
Mechanotransduction is the process by which extracellular physical cues are converted into intracellular biochemical responses. The stiffness of the matrix influences numerous processes such as cell differentiation, cell migration, fibrosis, and tumorigenesis. Stiffness is sensed by matrix-binding receptors and transmitted through the cytoskeleton by actomyosin contractility. The work presented in this thesis identifies how Discoidin Domain Receptor-1 (DDR1) mediates stiffness sensing and how this influences vascular smooth muscle cell (VSMC) calcification. In the first study, experiments in primary murine Ddr1+/+ or Ddr1-/- VSMCs revealed that DDR1 promotes VSMC calcification in a stiffness-dependent manner by a positive feedback loop between DDR1 and actomyosin contractility. Increased matrix stiffness promoted increased nuclear RUNX2 levels, increased DDR1 activation and expression, increased Vav2-RhoA activity, and increased stress fibre formation in Ddr1+/+ but not Ddr1-/- VSMCs. RhoA activation increased DDR1 expression and activity independent of ligand, whereas inhibition of RhoA and actomyosin contractility were inhibitory. RUNX2 activity and expression, and VSMC calcification were increased by actomyosin contractility. The second study shows that regulation of stiffness-sensitive genes is mediated by a DDR1-YAP/TAZ nuclear complex. Ddr1-/- VSMCs had reduced nuclear YAP/TAZ, and loss of YAP/TAZ resulted in decreased DDR1 expression. DDR1 activation and increased substrate stiffness promoted DDR1 and YAP/TAZ nuclear localization. DDR1 and YAP/TAZ nuclear translocation were dependent on actomyosin contractility and caveolae. Increased stiffness, collagen stimulation, and RhoA activation all promoted DDR1 and YAP/TAZ localization to the chromatin. Collagen stimulation and RhoA activation stimulated the formation of a DDR1-YAP/TAZ-RNA polymerase II nuclear complex. Finally, DDR1 was found to localize to the promoters of Ddr1 and the canonical YAP/TAZ target gene Ctgf. In summary, these studies show a key role for DDR1 as a stiffness sensor in vascular smooth muscle cells to influence vascular pathologies like vascular calcification. DDR1 can mediate mechanosignaling via a positive feedback loop between DDR1 and actomyosin contractility, and through direct regulation of mechanosensitive genes like Ddr1 itself by a nuclear DDR1-YAP/TAZ complex. This research highlights the role of matrix stiffness in promoting vascular calcification, but also uncovers novel downstream pathways by which DDR1 mechanosignaling occurs at the membrane and in the nucleus.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».