Investigating the Effect of Microenvironmental Gradients on Tumour Cell Heterogeneity Using a 3D In Vitro Model of Pancreatic Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a high-mortality cancer with no effective treatment options for the majority of patients. Notably, tumour cell behaviour and response to therapy in PDAC is heavily influenced by the characteristic hypoxic and immunosuppressive tumour microenvironment (TME). The emergence of 3D in vitro models that capture a variety of TME features offers a new opportunity for exploring the complexity of tumour-TME interactions in PDAC. Patient-derived organoids (PDOs) have advanced our capacity to model tumour heterogeneity in vitro but lack important microenvironmental components. Conversely, complex 3D in vitro models, such as the Tissue Roll for Analysis of Cellular Environment and Response (TRACER), recapitulate key TME features but have largely been restricted to use with cell lines with limited disease relevance. In this work, we adapted the TRACER platform to facilitate the incorporation of PDOs and create an engineered tissue model that leverages the advantages of both platforms for investigations of tumour biology (TRACER2). We demonstrated that PDOs cultured in TRACER2 establish microenvironmental oxygen gradients and show phenotypic changes in response to this gradient, including changes in cell proliferation, immunosuppressive capacity, and response to gemcitabine treatment. Subsequently, we performed single cell RNA-sequencing (scRNA-seq) of TRACER2, revealing location-dependent changes in the transcriptional patterns of PDOs. Significantly, we demonstrated that microenvironmental gradients, and hypoxia in particular, likely promote a more basal-like transcriptional phenotype in PDAC tumour cells, which has been linked to poor disease prognosis. Taken together, this work demonstrates the value of applying high-dimensional single cell analysis to a complex PDO-based 3D in vitro model of the TME to gain novel insight into tumour-microenvironment interactions. Looking to the future, we believe that this approach will pave the way to identifying novel therapeutic strategies that can meaningfully improve patient outcomes in PDAC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».