Cellular Senescence and Mild Traumatic Brain Injury: Evidence from Sex-balanced Human and Mouse Studies
Notice bibliographique
Résumé
Mild traumatic brain injury (mTBI) is associated with symptoms including headache, fatigue, and attention problems. While most patients recover within weeks, some have long-term symptoms lasting months or years, with discrepancies reported between sexes. mTBI is associated with an increased risk of neurodegenerative diseases including Alzheimer’s and chronic traumatic encephalopathy (CTE), though most neuropathology studies to date have been exclusive to men. While a relationship between mTBI and long-term brain dysfunction is established, the molecular mechanisms driving this are unclear, and the proposed pathology does not fully explain clinical manifestations nor sex differences observed. In my previous work I showed DNA damage and cellular senescence, a state of chronic low-grade inflammation and altered cell metabolism linked to disease states, in male brains with mTBI history from sports. This thesis has used both human brain tissue and a mouse model of repeated mTBI (rmTBI) to explore sex-based discrepancies in neuropathology and cellular senescence as a driver of brain dysfunction. In a cohort of male brains with rmTBI history through contact sports, I found that playing position did not correlate with CTE at autopsy, despite this indicating head trauma exposure. In a cohort of female brains with rmTBI history through interpartner violence, I found that, despite other pathological findings, none of the cases had CTE. At the time of this thesis publication, there are no published cohort studies on the neuropathology of interpartner violence nor brain trauma in females. These human studies implied that head trauma does not definitively lead to CTE and suggests other molecular changes preceding pathology may better correlate. In a mouse model of rmTBI, I found that injured mice accumulated DNA damage, with marked sex differences, compared to shams. Using single-cell RNA sequencing, I found that injured mice accumulated both senescent neurons and glial cells. When I targeted these senescent cells with the pharmacological drug ABT-263, I found restoration of cognitive function, suggesting that cellular senescence contributes to post-mTBI brain dysfunction. This thesis provides evidence that cellular senescence drives brain dysfunction after mTBI and may be a viable therapeutic target suitable for personalized approaches in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».