Notice bibliographique
Résumé
Pulmonary fibrosis (PF) is a pathology featured in many diseases frequently classified as interstitial lung diseases. Deregulated extracellular matrix (ECM) remodeling disrupts lung architecture, causing decreased lung function and patient mortality. Current therapies are limited to slowing rather than halting disease progression. We previously identified fibroblast-derived ephrin-B2 as a key mediator of PF. This work seeks to further evaluate the role of ephrin-B2 and its potential receptor ephB4 in PF development. Ephrin-B2 is highly expressed in endothelial cells within lung tissue, and this work seeks to address whether endothelial expression of ephrin-B2 contributes to PF. We have previously identified ephB4 as a likely target for ephrin-B2 signaling in PF. I sought to evaluate whether ephB4 ablation on fibroblasts was sufficient in protecting against the development of PF using a conditional type I collagen-driven Ephb4 KO mouse line that I generated. Ephb4 CKO substantially protects against bleomycin-induced PF in mice. RNA sequencing was performed on lung fibroblasts isolated from ephB4 KO mice and control mice to assess its signaling mechanism. 11 ECM and 7 protein transport genes were downregulated with the KO of fibroblast ephB4; this is the first study to link ephB4 signaling to fibrotic extracellular matrix remodeling and secretion. To evaluate whether ephB4 pharmacological inhibition could also impact ECM and protein transport NanoString was performed on mouse and human fibroblasts treated with profibrotic cytokine TGF-β1 and ephB4 inhibitor NVP-BHG712. ECM and protein transport genes were downregulated in mouse and human fibroblasts. Human fibroblasts treated with NVP-BHG712 downregulate the expression of classic pro-fibrotic markers. Mice administered with ephB4 inhibitor 5 days post-bleomycin challenge developed markedly less PF compared to controls. RNA sequencing of human IPF fibroblasts indicate that a key potential downstream target of ephB4 signaling is ELN. ELN was shown through human protein-protein interactions to share TGF-β1 as an interaction partner with ephB4. Mice therapeutically treated with ephb4 inhibitor downregulate ELN in lung tissue after initiation of fibrosis. Ultimately, ephB4 signaling shows excellent potential in both understanding the mechanisms of fibrosis pathology, and in future translation towards addressing human disease, potentially by modulating key ECM proteins like ELN.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».