Early signatures of cancer evolution from cell-free DNA methylation profiling in pre-diagnosis biologics
Notice bibliographique
Résumé
Cell-free DNA (cfDNA) has been highlighted as a promising biomarker for early cancer detection owing to the capability of non-invasively detecting DNA methylation signatures and mutations concordant with the originating tumour in blood. While many studies have been able to demonstrate the capability of utilizing plasma cfDNA biomarkers to distinguish cancer patients from healthy individuals, most of these findings have profiled from individuals with late-stage or established cancers that were detected through conventional screening or from clinical follow-up following onset of symptoms. Evaluating the clinical utility of emerging biomarkers for early disease detection requires application of new technologies to biologics collected from asymptomatic individuals prior to diagnosis. By leveraging biologics collected in the Ontario Health Study longitudinal population cohort, genome-wide cfDNA methylome profiling was performed on blood plasma of incident breast and prostate cancer cases collected up to nine years prior to diagnosis, in addition to matched cancer-free controls. Across both cancer types, observed cfDNA differentially methylated regions (DMRs) in discovery cohort samples were significantly enriched for regulatory elements particularly in promoter and enhancer regions. Notably, target genes of these regions were highly associated with gene sets involved in tumour growth and survival, inflammation, and various metabolic processes. Building on these insights, predictive models trained and tuned using cfDNA DMRs identified from discovery set samples were evaluated in held-out test data. Across both breast and prostate cancers, cfDNA DMRs were highly predictive of early cancer up to eight years prior to diagnosis, even capable of identifying individuals with early breast cancers despite a negative mammogram screen prior to blood collection. Furthermore, cfDNA methylome signatures were also capable of stratifying individuals at high and low-risk of developing cancers, highlighting an alternative application of cfDNA biomarkers. Collectively, this work provides further insights into the signatures of early cancer evolution through cfDNA methylome analysis. By interrogating pre-diagnosis biologics, I highlight potential biological processes driving early cancer development and demonstrate potential applications from early detection and risk stratification, to identifying potential molecular targets for early cancer prevention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».