CRISPR-mediated Modelling and Treatment of Tandem Duplications in Rare Inherited Disorders
Notice bibliographique
Résumé
Tandem duplication mutations are increasingly found to be the direct cause of many rare inheritable diseases, including Duchenne muscular dystrophy (DMD) and MeCP2 duplication syndrome (MDS). Unfortunately, animal models recapitulating such mutations are scarce, limiting our ability to study them and develop therapeutic options for the affected patients. In my thesis, I explored the potential of the CRISPR/Cas9 system to model and correct tandem duplication mutations at large. First, a novel DMD duplication mouse model (Dup18-30), harbouring a patient multi-exonic duplication in the Dmd gene, was generated and characterized. The Dup18-30 mouse model faithfully recapitulates DMD disease phenotypes, developing early-onset motor and cardiac complications. I then implemented an in vivo single-guide RNA CRISPR/Cas9 approach to correct the disease-causing tandem duplication. This approach precisely removed the duplication mutation, restored full-length dystrophin expression, and resulted in marked improvements in both histopathological and clinical phenotypes. In an effort to broaden the applicability of these strategies, I further translated them in the context of MDS, a rare neurodevelopmental disease. A CRISPR/Cas9 fusion proximity-based approach was developed to improve the efficiency of tandem duplication generation, and it was utilized to generate an Irak1-Mecp2 tandem duplication mouse model (Mecp2 Dup) that recapitulates an MDS patient mutation. The Mecp2 Dup model displays neurological phenotypes and an abnormal immune response in keeping with MDS disease manifestations. The Mecp2 Dup mouse line thus provides an innovative tool to investigate disease mechanisms and advance therapeutic development. Ultimately, the results derived from my PhD project highlight the tremendous potential of CRISPR/Cas9 in both modeling and treating tandem duplication mutations, opening new horizons in research for patients affected by duplication disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».