Identification of Biosynthetic Inhibitors of Virulence Factor Entry Into Mammalian Cells
Notice bibliographique
Résumé
Clostridioides difficile toxin B (TcdB) and the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) are the primary virulence factors behind the C. difficile infection (CDI) and the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, respectively. Current treatment against CDI, using antibiotics, leads to sustained gut dysbiosis, a known risk factor for the disease, and subsequent recurrence in up to 65% of patients. Targeting TcdB, the disease causing agent behind CDI, through use of the monoclonal antibody bezlotoxumab leads to reduction of disease recurrence but the marginal efficacy due to the intravenous route of administration and high cost limits the widespread use of the drug. As such, discovery of a gut-acting TcdB inhibitor is necessary. The focus of this thesis is on developing said inhibitors. Using an in vitro, ex vivo, and in vivo approach, we identified bile acids as potent inhibitors of TcdB and developed a novel gut-restricted bile acid capable of protecting mice from recurrence of CDI. Additionally, we demonstrate that physiological levels of bile acids from mouse gastrointestinal tract protects against TcdB, providing a baseline protection against the toxin. However, in disease state, the increased levels of TcdB overcome this protection and lead to tissue damage and disease symptoms. Interestingly, protection can be restored with addition of exogenous bile acids. We also identified inhibition of endosomal acidification by targeting vacuolar ATPase (V-ATPase) to be an effective mechanism by which TcdB is protected against. This finding led us to explore the possibility of using endosomal acidification inhibitors to protect against SARS-CoV-2 since both TcdB and SARS-CoV-2 require endosomal acidification to gain access to the host cytosol. Our findings demonstrate that, much like TcdB, SARS-CoV-2 is neutralized following the inhibition of endosomal acidification via inactivation of V-ATPase activity. In summary, this thesis highlights the advantages of using host-derived compounds such as bile acids or targeting host-dependent mechanism such as endosomal acidification to inhibit primary virulence factors and protect against their respective diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».