The Clustered Protocadherins in the Form and Function of Cerebellar Purkinje Cells
Notice bibliographique
Résumé
The cerebellum is a brain region that regulates the control of movement. It also participates in non-motor functions, such as social and repetitive behaviours. At the heart of the cerebellar circuitry are the Purkinje cells (PCs). These neurons provide the sole exit of neural information from the cerebellar cortex. PCs possess distinguishing features: 1) their exuberant dendrites are uniformly distributed with minimal self-overlap through a process called dendrite self-avoidance; 2) they fire intrinsically at regular and high-frequency intervals even without synaptic input. PCs prominently express the clustered Protocadherins (cPCDHS), a group of cell surface recognition molecules. They are encoded by 58 genes, divided into three clusters: α-Pcdh (Pcdha), β-Pcdh (Pcdhb), and γ-Pcdh (Pcdhg). Previously, we showed that PCDHGs regulate PC dendrite self-avoidance (Lefebvre et al., 2012). However, the roles of the other clusters in PC self-avoidance and overall, the cPCDHs’ roles in PC function have not been elucidated. Here, I investigated the functional interactions between the Pcdha and Pcdhg clusters in PC dendrite self-avoidance, as well as their roles in PC firing and behavioural output. My PC self-avoidance analysis demonstrated that the loss of Pcdhas leads to defects of similar severity to loss of Pcdhgs, suggesting that both clusters are equally required. Dendrite self-crossing defects were exacerbated in Pcdha; Pcdhg double mutant PCs compared to single mutants, revealing partial redundancy. Developmental PCs lacking Pcdhgs displayed increased dendrite density and malformed filopodia, suggesting deficits in filopodia retraction lead to self-avoidance defects. The cPcdhs also influenced PC functions. Mouse mutants harboring a PC-specific deletion of Pcdhgs, with or without an additional global Pcdha heterozygous deletion, displayed motor impairments on the rotarod and in their gait. Non-motor functions were spared. Motor deficits were accompanied by dysfunctional PC firing properties. Mutant PCs exhibited lower intrinsic firing rates and excitability with elevated potassium currents, possibly resulting from Kv3.3 channel disinhibition. In CHO cells, a PCDHG isoform physically interacted with Kv3.3 channels, revealing a potential mechanism for cPCDH inhibition of Kv3.3 channels. My work is the first to show that the cPCDH clusters cooperate in PC dendrite self-avoidance, and that the cPCDHs can regulate the firing properties of a neuron, as well as PC-specific behavioural output.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».