Exploring the Role of Novel Candidate Genes in Susceptibility to Breast Cancer
Notice bibliographique
Résumé
While several breast cancer susceptibility genes have been identified, more are likely to exist. Our research team recently identified ATRIP as a novel breast cancer susceptibility gene candidate through whole-exome sequencing (WES) of familial breast cancer patients and healthy controls from the Polish founder population. A recurrent rare mutation, ATRIP c.1152_1155del, was observed in 42 of 16,085 Polish breast cancer patients and in 11 of 9,285 controls (OR = 2.14, 95% CI = 1.13-4.28, p = 0.02). In another study among the Bahamian population, our research team identified three novel candidate genes, DCLRE1C, DDX19B, and XRCC3, with potential roles in susceptibility to breast cancer. To follow up with these findings, we conducted targeted full-gene sequencing on germline DNA from 1,021 familial breast cancer patients in Ontario, 1,390 French-Canadian patients in Quebec, and 421 Iranian patients. Controls included 930 healthy women from Ontario, 800 individuals from the Iranome database, and 450 from the Gen3G study. Additionally, we analyzed UK Biobank WES data from 15,643 Caucasian breast cancer cases and 157,943 matched controls. Gene-based association analysis revealed that of the four candidate genes under study, only ATRIP loss of function (LoF) variants were associated with a significantly increased risk of breast cancer among the British population. We identified ATRIP LoF carriers among 13 of 15,643 Caucasian breast cancer patients and 40 of 157,943 ethnicity-matched healthy individuals within the UK Biobank (UKB) cohort (age-adjusted OR = 3.28, 95% CI = 1.76-6.14, p < 0.001). As an exploratory aim, we also examined ATRIP in 1,488 unselected ovarian cancer patients from Ontario. We identified four LoF carriers, with none among 930 local controls (OR = 5.6, p = 0.14). Tumor DNA analysis of ten ATRIP-mutated breast tumors showed loss of heterozygosity (LOH) in at least four and homologous recombination deficiency (HRD) in seven tumors. Mutational signature analysis indicated defects in both homologous recombination repair (HRR) and mismatch repair pathways. ATRIP is essential for activating the ATR-mediated DNA damage checkpoint at stalled replication forks. Altogether, our findings support ATRIP as a breast cancer susceptibility gene linking DNA replication stress to hereditary breast cancer risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».