The Investigation of Genomic Microsatellite Indel Signatures in Replication Repair Deficient Germline and Cancerous Tissues
Notice bibliographique
Résumé
Replication repair deficiency (RRD) is the inactivation of either/both of the mechanisms that repair mistakes during DNA synthesis, the mismatch repair (MMR) system and polymerase proofreading. RRD is associated with different malignancies at all stages throughout life, and among the different forms, one that is particularly aggressive is Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD). It is characterized by the germline biallelic loss of one of the four MMR genes, MSH2, MSH6, MLH1, and PMS2. Individuals with CMMRD have no MMR activity from conception, and develop cancers early in life, primarily in the brain, GI, and haematopoietic systems. These cancers are commonly hypermutated (>10 mut/Mb), and the analysis of their mutations led to insights on their etiology, mutational kinetics, and signatures. Conversely, there is another category of mutations that is associated with RRD but has not been investigated in CMMRD tissues, called microsatellite insertion/deletions (MS-indels). These MS-indels are canonically known to be repaired by the MMR system, and are highly prevalent in adult MMR-deficient (MMRD) cancers. This thesis presents a comprehensive, genomic analysis of MS-indels in RRD tissues, and the associated biological discoveries and clinical implications. Chapter 1 highlights important findings in the pertinent fields of replication repair, microsatellites, modern therapies/prevention, and current challenges with diagnosis of RRD. Chapter 2 describes the methods used in this thesis, including bioinformatic pipelines, statistical analyses, as well as any laboratory experiments that were included in the subsequent chapters. Chapter 3 describes the landscape of MS-indels in RRD cancers, defining novel MS-indel signatures (MS-sigs) that uncover important biological questions. Chapter 4 details the clinical use of MS-sigs in the diagnosis of RRD in cancer, and its efficacy in predicting the response of RRD tumours to immune checkpoint inhibitors (ICI). Chapter 5 outlines the ability of MS-sigs to detect RRD in the germline, and clarifies the heterogeneity of MSI in CMMRD individuals. Chapter 6 is focused on the future directions of this work, and discusses the potential limitations to the above studies. This thesis clarifies the association between MS-indels and RRD, and describes how microsatellite mutations can impact the treatment and clinical management of individuals with RRD.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».