The Pathogenesis of CKD: Studies of FSTL1 and ACE2
Notice bibliographique
Résumé
Mechanism(s) responsible for the progression of chronic kidney disease (CKD) to end stage renal disease have not been fully elucidated. During my Ph.D. studies I completed bioinformatic, in vitro, in-silico, and in vivo studies to address this gap in current knowledge.In a first series of experiments, microarray analysis of kidneys from Col4a3-/- mice, an experimental model of CKD, revealed an early increase in follistatin-like-1 (FSTL1) expression. Little is known about FSTL1 in experimental or human CKD. FSTL1 localized to interstitial cells by RNAscope® and single cell transcriptomic data from human CKD showed that FSTL1 was confined to fibroblasts/myofibroblasts. In vitro, FSTL1 activated AP1 and NFκB, increased collagen I and interleukin-6 expression, and induced apoptosis in kidney cells. FSTL1 expression in kidneys from humans with CKD associated with age, eGFR, and proteinuria and was also related to interstitial fibrosis and tubular atrophy. Remarkably, CKD progression in participants with FSGS from the Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) study was greater in patients with high baseline FSTL1 mRNA levels. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) catalyzes conversion of angiotensin (Ang) II to Ang-(1–7). It is decreased in kidneys from Col4a3–/– mice and recombinant ACE2 (rACE2) administration lessens kidney injury in these mice. Interestingly, ACE2 is a receptor for SARS-CoV-2 but little is known about renal ACE2 expression in human CKD. I accessed renal tubulointerstitial (TI) and glomerular microarray expression data and clinical variables from healthy living donors and patients with CKD from the European Renal cDNA Bank. ACE2 expression was greater in males than females and lower in the glomeruli. Genes involved in inflammation and fibrosis correlated inversely with ACE2 expression. I then studied ACE2 expression in participants with FSGS from NEPTUNE. ACE2 expression was related to both sex and eGFR in this cohort. ACE2 expression was inversely related to kidney interstitial fibrosis, and tubular atrophy, in males but not in females. In summary, my studies support the hypotheses that intrarenal FSTL1 and low ACE2 contribute to the progression of CKD, suggesting that they may be important targets for the development of new treatment approaches to CKD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».