Mechanisms of Memory Deficits in Mouse Models of Alzheimer's Disease
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer’s disease (AD), a neurodegenerative disorder initially characterized by mild memory impairments, progresses to global cognitive deficits and eventually death. AD pathological hallmarks are plaques and tangles. Acute and chronic effects of familial Alzheimer’s disease (FAD) genes were examined in WT and transgenic mice respectively. We used viral vectors to acutely express FAD genes encoding the Swedish, Indiana, and Swedish and Indiana double mutation, of amyloid precursor protein (APP) in the hippocampal CA1 region (which exhibits early AD pathology) in mice. Acute expression of FAD genes produced deficits in the formation but not retreival of spatial memory. We next examined spine density as changes are thought to affect synaptic plasticity. Acute expression of FAD genes did not affect the structure (dendritic length, intersections and nodes), but decreased spine density in infected CA1 neurons. Amyloid beta (Aβ) binds to excitatory synapses, particularly to GluA2-AMPA receptors (AMPAR) leading to endocytosis. Therefore,, acute CA1 expression of FAD genes produced spatial memory formation deficits mediated by impairments in dendritic spine plasticity and transmission via AMPAR endocytosis. Additionally, infusing GluA2-3Y, a peptide that prevents Aβ induced AMPAR endocytosis in acute and chronic (TgCRND8) AD mouse models expressing double mutated APP genes, was similarly able to rescue the spatial memory and spine density deficits. Since the transcription factor CREB is critical for normal memory formation across species, we investigated its role in TgCRND8 mice. We observed additional deficits in the dorsal hippocampus of TgCRND8 mice, including 1) biochemistry (CREB activation), 2) neuronal structure, and 3) neuronal network activity. Moreover, locally and acutely increasing CREB function in the CA1 region of TgCRND8 mice was sufficient to restore function in each domain independent of plaque load or aggregated Aβ levels. Together, these studies indicate that targeting GluA2 or CREB may be useful therapeutic strategies in treating AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».