Advancing Precision Medicine in Clinical Depression: Insights from the (Epi)genomics of the Stress System
Notice bibliographique
Résumé
No reliable biomarkers currently exist to aid in identification of effective treatments for individuals experiencing depression. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal stress response system (HPA axis) is not only one of the foremost predictors in the development of depressive symptoms, but also plays an important role in the cascade and severity of these symptoms. Thus, it is conceivable that the HPA axis may influence psychotropic treatment response and investigating this influence has the potential to advance precision medicine. We aim to make a significant contribution to the development of the rapidly expanding pharmaco-epigenetic body of work that is emerging in the field. First, to refine our hypotheses, we surveyed the pharmaco-epigenetic literature in major depressive disorder (MDD) focusing on human studies that examined DNA methylation (DNAm). Second, given our findings combined with the role of serotonin in the stress system and in treatment of depression, we investigated the serotonin transporter gene (SLC6A4) 5-HTTLPR functional variant and included DNAm across the promoter region in relation to a quantitative measure of antidepressant treatment response (n=163). Linear regression with permutation testing revealed that increased DNAm at a specific site in the promoter of SLC6A4, but not 5-HTTLPR variation, was associated with impaired response to medication (β=522.13, SE=218.06, p=0.012). Third, we used a hypothesis driven approach to expand the (epi)genetic coverage and investigated markers and DNAm levels across seven HPA axis-related genes (CRHR1, CRHR2, FKBP5, HTR2A, NR3C1, SKA2, and SLC6A4) and their associations with the same phenotype of antidepressant response. The top results, while not surviving FDR correction, were for HTR2A genetic markers (n=978, β=4.97, p=1.30x10-3) and CRHR1 DNAm (n=163, β=3.82, p=0.062). Finally, a methylome-wide approach was used to identify novel DNAm targets that may be associated with clinical symptom improvement in depression. The most interesting result from this final approach was for cg14376548 in the CNP gene (n=163; β=16.33, p=2.65x10-4), a gene which has been previously associated with myelination and oligodendrocyte function, as well as with schizophrenia and depression. Our results suggest that (epi)genetics of the HPA axis and serotonin system may be involved in antidepressant treatment response in depression. (Epi)genetic markers show promise to become a useful clinical tool for early identification of antidepressant treatment responders. Further examination of the (epi)genetics of the stress system in depression treatment in larger, more diverse cohorts is underway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,018 | 0,030 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».