Spell Checking Nature: Development of a CRISPR- Mediated Gene Editing Approach for the Treatment of Pathogenic Duplications
Notice bibliographique
Résumé
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular disorder that leads to progressive muscle deterioration, loss of ambulation, and respiratory complications. It is caused by genetic mutations that result in the absence of dystrophin protein expression needed for muscle function. Despite significant advances in our understanding of the pathogenesis of DMD, no curative treatment has been identified to date and the disorder has a life-limiting disease trajectory. Recently, we have pioneered an approach to successfully remove large duplications in patient cells. We first tested this approach in vitro by removing a multi-exon (18-30) duplication of 139 kb in the DMD gene using Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)/CRISPR-associated Nuclease (Cas9) with a single guide. To test our treatment approach in vivo, I first generated a mouse model harboring a multiexon duplication of 136.8 kb in Dmd using CRISPR/Cas9. This first multiexon duplication model of DMD specifically mimics a patient duplication of Exons 18-30. Molecular and functional characterization of this model reveals dystrophin deficiency with characteristic markers of dystrophic muscle. Furthermore, using our previously described CRISPR/Cas9 single guide strategy, we have for the first time treated a large genomic duplication in vivo and shown successful removal of the duplication fragment leading to restoration of full-length dystrophin in skeletal and cardiac muscles. Additionally, histopathological analysis shows that treated mice have less indications of dystrophy including fewer centrally localized nuclei as well as significantly improved muscle function. Our findings establish the far-reaching therapeutic utility of CRISPR/Cas9, which can be tailored to target numerous inherited disorders caused by duplications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».