Prefrontal nicotinic receptors: endogenous regulation and therapeutic manipulation in aging and Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Cholinergic modulation of the prefrontal cortex is essential for attention and executive function. While this system changes markedly in aging and Alzheimer’s disease (AD), it is unclear whether alterations are only deleterious. The cholinergic system may be a locus of cognitive reserve protecting against cognitive decline. The complexity of cholinergic synapses provides substantial scope for compensation. Functional insight is essential to ascertain cholinergic changes and relevant treatment strategies. Therefore, I optophysiologically and pharmacologically interrogate the impact of age and AD-pathology on endogenous cholinergic signalling in the prefrontal cortex. First, I investigate changes in prefrontal cholinergic signalling during adulthood. I hypothesize that declines in prefrontal endogenous cholinergic signalling arise through aging. In prefrontal brain slices from transgenic mice, I assess the electrophysiological response to optogenetically-induced release of acetylcholine and demonstrate a decline in cholinergic responses in mid-life. With pharmacological interrogation, I pinpoint this decline to a decrease in nicotinic receptor availability. To strengthen signalling, I combine two treatment interventions: NS9283 to potentiate nicotinic receptors via positive allosteric modulation and xanomeline to increase nicotinic receptor availability via muscarinic second messenger activation. These interventions restore endogenous nicotinic responses. Next, I test the impact of AD pathology on prefrontal cholinergic signalling in mouse and rat transgenic models. Based on suggestions in the literature, I hypothesize that compensatory postsynaptic amplification of cholinergic signalling arises in AD. In both models, I detect upregulation in cholinergic responses at early to mid AD. Pharmacological interrogation suggests the increase is specific to nicotinic receptor signalling. To examine the impact of intervention on the adapted circuit, I test cholinergic and nicotinic-selective pro-cognitive treatments. Treatment directly targeting nicotinic receptors enhances optogenetic-elicited cholinergic responses while better maintaining their rapid kinetics, outcompeting the effect of standard-of-care cholinergic treatment acetylcholinesterase inhibitor. Overall, my dissertation generates new understanding of nicotinic receptor regulation in aging and AD, identifying new therapeutic strategies to boost this cognitively-essential circuit. Age-related functional change at prefrontal cholinergic synapses and strong neuropathology-related plasticity in this circuit give new opportunities for therapeutic treatment. Therapeutic avenues harnessing endogenous neuromodulatory mechanisms show promise to retain the rapid kinetics of cholinergic signalling important to enhance cognition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».