Identifying the Anatomical Layout and Molecular Properties of the GABAA Motivational Switch in the Ventral Tegmental Area
Notice bibliographique
Résumé
The motivation to seek natural reinforcers and drugs can transform over time from a form of pleasure-seeking to a form of relief-seeking. This shift from a positive reinforcement-based motivation to a negative reinforcement-based motivation is a hallmark of several substance use and eating disorders. Our group has demonstrated a double dissociation wherein the former motivational state is mediated by the tegmental pedunculopontine nucleus (TPP), while the latter is mediated by mesolimbic dopamine (DA). In this thesis, I demonstrate the functional role that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and connexin-36 (Cx36)-containing gap junctions play in this switching mechanism. Specifically, I show that intra-VTA infusions of BDNF produce a drug-dependent and withdrawn phenotype in otherwise drug-naïve animals and that lentiviral knockdown of the BDNF receptor, TrkB, prevents the manifestation of opiate dependence and withdrawal. I also show that Cx36 is necessary and sufficient for opiate dependence susceptibility, as evidenced by my finding that intra-VTA infusions of the pharmacological blocker, mefloquine, result in a reversion of opiate-dependent and withdrawn (ODW) rats to a drug-naïve state, that conditional knockout mice lacking Cx36 in GAD65+ cells are perpetually drug-naïve, and that viral-mediated rescue of Cx36 in VTA GABA neurons is sufficient to restore susceptibility of those mice to opiate dependence. These studies further characterize the GABAA switch that is causally linked to maladaptive drug-seeking.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».