Targeted Protein Degradation for the Prevention of Pathological Glycogen Accumulation
Notice bibliographique
Résumé
A peculiar feature common to certain rare diseases and cancers is the overaccumulation of glycogen. Glycogen Storage Diseases (GSDs) are a group of rare genetic disorders defined by an overaccumulation of glycogen in various tissues that often proves fatal. This overaccumulation can be attributed to malformed, insoluble glycogen particles or deficiencies in glycogen digesting enzymes. Knockdown of Glycogen Synthase 1 (GYS1), the rate-limiting enzyme of glycogenesis, in preclinical models of GSDs reduced pathological glycogen accumulation and has validated GYS1 as a potential therapeutic entry point for these indications. The genetic knockdown of GYS1 in certain cancer xenografts reduces tumor volume, but GYS1 as a therapeutic target in cancer, including glycogen’s role in tumorigenesis beyond an energy source, requires further investigation. Despite the significance of this metabolic pathway, there is currently no targeted, small molecule chemical probe of GYS1 to interrogate the inhibition of glycogenosis in these indications. Meanwhile, there has been a recent surge in the development of bifunctional molecules known as proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) as therapeutics and chemical probes. Targeted protein degradation has revolutionized drug discovery and provides a new approach to drug the “undruggable”. Despite the first demonstration over twenty years ago, designing and discovering PROTACs for therapeutic targets have recently become a bona fide strategy in small-molecule drug development. Herein, this dissertation discloses efforts to discover PROTACs that induce GYS1 degradation to further examine the physiological role of glycogen and potentially add to the toolkit of therapeutics for targeted glycogen depletion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».