Elucidating Met Receptor Tyrosine Kinase Interactome to Identify Novel Regulators of Met Biology
Notice bibliographique
Résumé
Met receptor tyrosine kinase is a growth factor receptor implicated in multiple diseases, including cancers, whereby aberrantly activated Met underlies metastasis, survival, sustained proliferation and angiogenesis of tumor cells, and thus is a sought-out target in cancer drug discovery. However, despite its critical role, Met and its associated functions are considerably understudied, and this is further underlined by paucity of successful therapeutics and precision medicine approaches targeting Met-mediated oncogenicity. Given that protein-protein interactions (PPIs) govern protein function and are, since recently, considered to be druggable, novel knowledge and new therapeutic strategies can be uncovered by identifying and characterizing interacting partners of Met. Using the Mammalian Membrane Two-Hybrid (MaMTH) PPI mapping technology developed in our lab, this thesis takes a PPI mapping approach to enable study of Met to uncover novel regulators of Met biology. In this study, I have generated and characterized a MaMTH-compatible PPI mapping platform, which expresses inducible full-length Met, recapitulates known Met localization, and can detect previously known interactors of Met. Utilizing this platform, I have further mapped a targeted interactome of Met against SH2/PTB-domain containing proteins and FpClass-predicted putative interactors of Met, and identified thirty-two, including sixteen novel, interactors of Met. Non-small cell lung cancer (NSCLC)-focused functional characterization of one of the novel Met-interacting protein, B cell LiNKer (BLNK), reveal that BLNK is a positive regulator of Met signalling, and modulates surface localization and HGF-dependent trafficking of Met in NSCLC cell lines. Molecular studies in HEK293 models reveal that in the presence of BLNK, interaction between Met and its known interacting protein, GRB2 is increased, while the known constitutive interaction between BLNK and GRB2 is also increased in the presence of active Met. Finally, tumor phenotypical assays further uncover roles for BLNK in anchorage independent growth and chemotaxis of NSCLC cell lines. Cumulatively, my PhD thesis provides a PPI mapping platform for Met, targeted PPI map of Met, and describes a role for BLNK, a novel PPI of Met identified through this study, in regulating Met biology in NSCLC.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,019 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».