Notice bibliographique
Résumé
Amino acids act as either orthosteric agonists or as positive allosteric modulators of Family C G-protein coupled receptors (GPCRs). Family C receptors can be categorized into two primary groups based on amino acid sensitivity. A group that includes the metabotropic glutamate receptors (mG1uRs) was activated solely by L-glutamate, while a second group that includes an array of chemosensory receptors, responded to a broad spectrum of amino acid ligands. Phylogenetic analysis suggested an early separation of these two lineages of receptors. Two receptors in the latter class, the fish 5.24 receptor, and its putative mammalian orthologue, GPRC6A, both displayed a broad amino acid activation profile and a preference for basic amino acids. The molecular basis for ligand selectivity in Family C receptors was explored using amino acid sequence alignments, molecular modeling, mutagenesis, radioligand binding, and functional assays. Four conserved residues in the ligand binding pockets that interact with the alpha-amino group of the bound ligands are essential for amino acid recognition. Three additional sites at positions 78, 310, and 389 (numbering as in the 5.24 receptor) that establish bonds with the side-chain of the ligands are the primary determinants of amino acid selectivity within the family. An approach using "ancestral reconstruction" in order to trace the evolutionary history of molecular changes in protein structure, was carried out on the 5.24 receptor background. Using this approach, the ancestral residues at positions 78, 310, and 389 were inferred to be arginine, alanine, and isoleucine respectively. The pharmacological profile of the ancestral receptor displayed high affinity for L-glutamate and Group I mGluR-specific agonists. These findings suggested that the ancestral receptor of Family C GPCRs may have been pre-adapted for use in glutamate-mediated neurotransmission. Our results also suggest that this feature was further refined in the mGluR subfamily during evolution whereby the Group I mGluRs (mGluR1 and mGluR5) may have retained a more primitive configuration of the binding pocket compared to the other six mGluR receptor subtypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».