The role of Notch signaling during alphabeta and gammadelta T cell lineage commitment and differentiation
Notice bibliographique
Résumé
The requirement for thymus-derived factors in supporting thymocyte differentiation are increasingly being appreciated, however, their precise role and mechanism of action remain to be elucidated. Notch receptor-ligand interactions are indispensable for T lineage specification, yet the requirement for Notch signals at later stages in T cell development are still under investigation. In this work, the role of Notch-ligand interactions during alphabeta and gammadelta T cell lineage commitment is delineated. This is accomplished by employing an in vitro T cell differentiation system in which the availability of Notch ligand Delta-like 1 (Dll1) and the precise timing of T cell receptor (TCR) expression (pre-TCR or gammadeltaTCR) and thus, developmental transition, are controlled. Expression of the pre-TCR defines a critical developmental checkpoint termed beta-selection. This work uncovers an obligatory cooperation between Notch and pre-TCR-mediated signals for the functional outcomes of beta-selection including proliferation, rescue from apoptosis, and developmental progression. The necessity for Notch signals at this checkpoint reflects, in part, its role in promoting pre-TCR-independent pre-T cell survival through the maintenance of glucose metabolism. In this regard, the trophic effects of Notch signaling are mediated by the phosphatidylinositol-3-kinase/Akt pathway, such that the expression of active Akt substitutes for Notch during beta-selection. This role for Notch likely anticipates the bioenergetic demands associated with pre-TCR-triggered proliferation and differentiation. Notably, whereas Notch-ligand interaction is indispensable for alphabeta development, irrespective of the inductive TCR complex, gammadelta T cell differentiation can occur effectively in the absence of Notch signals from T lineage committed progenitors once gammadeltaTCR expression is attained. The work in this Thesis also provides insight into the role of Notch signals during alphabeta versus gammadelta T cell lineage decision, which has remained controversial. Employing progenitor frequency analysis encompassing clonal assays, it is now clear that Notch-Dll1 interactions do not mediate a binary fate decision. Moreover, this work positions the alphabeta/gammadelta lineage bifurcation to the DN3 stage and underscores the central role of TCR complex formation in T cell lineage commitment. Collectively, this Thesis elucidates the role of Notch signals at a critical checkpoint in T cell development where commitment to the alphabeta and gammadelta lineages occurs.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».