Investigating T Cell Phenotypes Associated with Clinical Response to PD-1 blockade
Notice bibliographique
Résumé
Immunotherapies targeting PD-1/PD-L1 have demonstrated remarkable efficacy in the clinic across a wide variety of cancer types. Despite the success of PD-1 blockade, a significant proportion of cancer patients still do not respond to these therapies. Thus, investigating the immune cells responsible for orchestrating anti-tumor responses following pembrolizumab treatment is critical for improving patient response to therapy. In this thesis, I investigated T cell phenotypes within the peripheral blood and the tumor microenvironment of patients treated with PD-1 blockade in the Investigator-initiated Phase II Study of Pembrolizumab Immunological Response Evaluation (INSPIRE) trial. The INSPIRE trial enrolled 106 patients and was divided into five cohorts: squamous cell carcinoma of the head and neck cancer, triple-negative breast cancer, high-grade serous ovarian cancer, metastatic melanoma, and a mixed solid tumors cohort, which included six patients with Merkel cell carcinoma. In the first half of this thesis, I show in a pan-cancer analysis that patients harboring pre-existing CD8 T cells in the tumor that co-expressed PD-1 and the co-stimulatory molecule 4-1BB were more likely to achieve a favorable response to pembrolizumab treatment. In the second half, I demonstrate the involvement of γδ T cells in the response to PD-1 blockade. I observed that a Merkel cell carcinoma patient exhibiting a complete response to pembrolizumab had a 10-fold expansion in the frequency of γδ T cells in their tumor. Further investigation revealed that their γδ T cells had increased expression of inhibitory receptors and there was clonal expansion of a predominant Vγ2Vδ1 T cell clonotype. Upon characterization of the Vγ2Vδ1 TCR, I found that this TCR recognized various cancer cell lines and that reactivity was not dependent on previously known γδ T cell ligands, suggesting the potential novelty of the ligand. Altogether, these results from the INSPIRE clinical trial have implications for the development of strategies aimed at improving PD-1 blockade efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».