Combination Chemotherapy and In vivo Modeling of BRCA-deficient, High-grade Serous Ovarian Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Ovarian cancer is the most fatal cancer in women with over 60% of patients succumbing to the disease. Mutations in a number of homologous recombination repair genes have been implicated in hereditary ovarian and breast cancer. Specifically, over half of ovarian cancer cases exhibit BRCA-deficiency by either germ line or somatic mutation, or epigenetic silencing. The importance of BRCA-deficiency is highlighted in its association with increased platinum sensitivity. Novel therapeutics such as PARP inhibitors have also been developed by exploiting the synthetic lethal phenotype of BRCA inactivation and PARP inhibition. However over 80% of patients still relapse with resistant disease. Therefore, strategies for more effective treatment are needed. The aim of this thesis was to investigate a chemotherapeutic ratiometric approach for treatment of ovarian cancer and provide a relevant pre-clinical model for evaluation of new therapeutic entities. The combination of carboplatin and olaparib resulted in profound synergism in BRCA-deficient high-grade serous ovarian cancer cell lines when carboplatin was administered at a higher molar ratio relative to olaparib. The combination achieved effective cytotoxicity by inducing greater DNA damage than either of the drugs alone. Synergism of carboplatin-olaparib combinations was also observed in a subset of BRCA-proficient cell lines, suggesting a potential for broader therapeutic applications. To further investigate the impact of BRCA status on therapeutic efficacy, a bioluminescent, BRCA-deficient xenograft model was developed. The model demonstrated characteristics resembling the disease clinically, including high disseminative tumor pattern, ascites production, and platinum sensitivity. Bioluminescent imaging as a means of non-invasion tumor monitoring correlated well with disease burden. Lastly, a systematic literature search identified potential limitations in utilization of bioluminescent imaging techniques in animal models. The correlation between bioluminescent signal and tumor burden is affected by many experimental aspects and it is difficult to identify a general limiting factor. Nonetheless, consideration must be given to methods of tumor measurement, heterogeneity of tumor cell population, and the location of the xenograft when developing the model. Overall, results presented herein provide encouraging data on the utilization of synergistic combinations and a valuable pre-clinical model for evaluation of such combinations for ovarian cancer treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».