Aberrant Synaptic Function in Mouse Models of Disease-associated GRIN1 Genetic Variants of the NMDA Receptor
Notice bibliographique
Résumé
N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are tetrameric ligand-gated ion channels that participate in excitatory synaptic transmission by allowing Na+, K+, and Ca2+ to permeate through their channel. NMDARs are composed of two obligatory GluN1 subunits and two GluN2 (A-D) subunits. Therefore, mutations in the obligate GluN1 subunit can manifest as a wide-range of neurodevelopmental phenotypes, emphasizing the importance to investigate the underlying pathophysiology. Genetic variants in GRIN1, the gene encoding the GluN1 subunit, have been identified in a considerable number of individuals affected with GRIN variants through whole exome sequencing. Two such de novo missense variants in GRIN1, c.1858G>C/A and 2479G>C/A, result in the substitution of a glycine to an arginine at amino acid positions 620th (G620R) and 827th (G827R) of GluN1, respectively. Although functional analysis using recombinant systems has demonstrated deficits in NMDAR function, the impact of both variants on synaptic function in a native physiological context remains unknown. In this thesis, electrophysiological recordings – both extracellular field potential and whole-cell patch clamp – were made in acute hippocampal slices prepared from adult (8-12 weeks) transgenic mice mimicking the G620R and G827R missense variants found in patients in order to assess the physiological consequences of these Grin1 variants on NMDARs and synaptic functions. The Grin1-G620R variant significantly impaired NMDAR-mediated synaptic transmission and plasticity without affecting circuit formation or basal synaptic transmission in the CA1 hippocampus. Reduced NMDAR transmission caused by the Grin1-G620R variant was accompanied by reduced GluN2B activity and altered channel kinetics. However, Grin1-G620R did not affect NMDAR expression at the synapse or voltage-dependent magnesium block. The Grin1-G827R variant also significantly diminished NMDAR function. This phenotype was resulted from a reduced synaptic NMDAR expression, suggesting that GluN1-G827R containing NMDARs fail to assemble or traffic to the synapse. Interestingly, NMDAR dysfunction in Grin1-G827R variant mice was accompanied by an enhancement of presynaptic release probability.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».