Targeting Metabolic Dysregulation for the Treatment of Radiation Fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Extracellular matrix (ECM) homeostasis is essential for normal tissue function. Disruption of homeostasis by iatrogenic injury, trauma, or disease can lead to fibrosis. Skin ECM homeostasis is maintained by a complex process involving an integration of cytokine and environmental mediators. It is currently unclear, in both normal and disease states, as to how these multifactorial processes converge to shift ECM homeostasis towards accumulation or degradation. In this study, an interplay between fatty acid oxidation (FAO) and glycolysis was observed to be a key convergence point governing ECM homeostasis in skin. A consistent shift from FAO to glycolysis was observed in human and murine skin with ECM accumulation, and in dermal fibroblasts induced to upregulate ECM production by multiple mediators (TGF-Β1, PDGF-BB, hypoxia). Pharmacologic inhibition and genetic knockdown of key FAO and glycolysis pathway enzymes in dermal fibroblasts confirmed that FAO and glycolysis have opposing roles in ECM regulation. Specifically, glycolysis induced an anabolic fibroblast that upregulated ECM production. This was counteracted by shifting fibroblasts to FAO, which induced a catabolic phenotype inhibiting both transcription of components of the ECM, as well as enhancing ECM internalization and lysosomal degradation. CD36, a multifunctional fatty acid transporter, was discovered to be a critical mediator connecting the metabolic state of fibroblasts with their capacity for ECM regulation. CD36 promoted the catabolic effect of a FAO fibroblast, as its knockdown abrogated the internalization and degradation of collagen-1. Restoring FAO and upregulating CD36, either through pharmacotherapy or by autologous transplantation of CD36high fibroblasts, reduced ECM accumulation in murine radiation fibrosis. Our data demonstrate that metabolic regulation may be an integration point downstream of molecular signaling pathways that govern ECM homeostasis by shifting fibroblasts between anabolism and catabolism. These results have broad implications for therapies aimed at ECM reduction, such as fibrosis, or ECM buildup, such as regenerative medicine and aging.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».