Deciphering Genetic Drivers in Primary and Metastatic Medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Sonic hedgehog medulloblastoma (Shh-MB) encompasses a clinically and molecularly diverse group of cancers of the developing central nervous system. It initiates within the cerebellum and, in 20% of cases, disseminates throughout the brain and spinal cord. Current therapy consists of maximal safe resection, radiotherapy in patients over 36 months, and cytotoxic chemotherapy. Unbiased sequencing of the transcriptome across a large cohort of 250 primary tumors reveals differences between molecular subtypes of the disease, with a previously unappreciated importance of non-coding RNA transcripts. Analysis of a large cohort of a single molecular type of cancer allows for identification of novel genes with single nucleotide variants (MYCN, GNAS, IKBKAP, and KDM6A) as well as gene fusions, some of which are secondary to rearrangement of the genome (ZBTB20, NCOR1), while others appear to arise through trans-splicing (RALGAPA2, and GNAS). Integration of genetic and transcriptomic data allows further differentiation of driver from passenger genes. Molecular convergence on a core of specific genes by nucleotide variants, copy number aberrations, and gene fusion further emphasize the key role of specific pathways in the pathogenesis of primary Shh-MB. Little is known about genes driving metastatic progression since matching human primary and metastatic samples are rare. The Shh-MB Sleeping Beauty (SB) mouse model uses random integration of transposons to initiate tumorigenesis and drive the metastatic cascade providing valuable insight onto the human disease. Common insertion site analysis using 549 metastatic tumors from 131 mice reveal networks of recurrent metastatic drivers (n = 336) and demonstrate extensive heterogeneity between metastasis. A subset of drivers, such as loss-of-function events in Crebbp and Ctnna3, arise independently between metastasis and are under the pressure of convergent evolution. Recurrent gain-of-function insertions in Lgalg3 suggest an oncogenic role in metastatic progression which was validated using Lglas3 knockout experiments in multiple models. Mice missing copies of Lgals3 had no change in metastatic burden in the brain but showed significantly less metastasis along the spinal cord suggesting a site-specific role as a metastasis driver gene. These findings enhance our understanding of the genomic complexity and heterogeneity underlying Shh-MB pathogenesis and highlight several targets for therapeutic development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».