Dynamic ER-PM Contact Sites and their Impact on Lipid Homeostasis of Phosphotyrosine Signaling
Notice bibliographique
Résumé
Membrane contact sites (MCS) are specialized cellular structures where two opposed membranes of intracellular organelles form a close gap (~20nm). These regions serve as communication hubs for various cellular processes such as inter-organellar exchange of lipids, calcium homeostasis, and phosphatase activity. The endoplasmic reticulum (ER) extends to the cell periphery and contacts the plasma membrane (PM) to form metastable ER-PM contact sites maintained by membrane tethering factors linking the two membranes. Cellular functions of ER-PM MCS depend on membrane tether proteins and distinct enzymes in the vicinity, but unsolved questions remain as to how ER-PM MCS is dynamically regulated. In this dissertation, I investigate the mechanism of ER-PM MCS formation and the functional role in physiological contexts. Specifically, the study aims to i) dissect the intrinsic properties of one of ER-PM contact/tether proteins, oxysterol-binding protein – related protein 8 (ORP8), to determine the deciding factors for its membrane targeting and ii) describe the role of cortical actin in regulating ER-PM contacts during phagocytosis and determine the physiological function of rapidly formed ER-PM contacts. In the first study, I found that both the N-terminal polybasic region and the PH domain of ORP8 are required for proper targeting of the short splice variant ORP8S to the PM-ER contact site. ORP8 localization is responsive to PM phosphatidylinositol phosphate (PIP) and phosphatidylserine (PtdSer) levels and its capability to bind PtdSer. Together, I describe that electrostatic interaction, PH domain binding of PIPs, and PtdSer ligand all play a role in defining ORP8 localization. In the second study, I characterize that depletion of cortical actin at the phagocytic cup leads to rapid ER-PM/early phagosome contact site formation. PTP1B accumulates in this region and acts in trans to dephosphorylate Syk. By modulating Syk signaling at ER-phagosome contacts, PTP1B regulates phagosomal superoxide production. In addition, my thesis includes a separate chapter investigating the role of lipid post-modification in SARS-CoV2 infectivity. I characterize that CoV-2 Spike protein is palmitoylated on multiple juxtamembrane cysteine residues and is required for efficient syncytium formation. Next, TVB-3166, a FASN inhibitor, significantly reduces Spike palmitoylation that reduces viral infectivity and grants protection against CoV infection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».