Investigation of the mechanisms of felbamate- and nevirapine-induced idiosyncratic drug reactions
Notice bibliographique
Résumé
Idiosyncratic drug reactions represent a major medical problem. The exact mechanisms of idiosyncratic drug reactions are unknown; however, the formation of reactive metabolites and the stimulation of patient's immune system have been implicated. Studying idiosyncratic reactions in patients is virtually impossible; hence, we use animal models. The two drugs that I studied were felbamate and nevirapine. Nevirapine can cause skin rashes in humans. I used an animal model that had previously been developed in our laboratory to further investigate the steps involved in this idiosyncratic reaction. I observed an increase in the total number of T, B, and macrophage cells in the skin. Macrophages were found to infiltrate skin before T cells. Cell activation and ICAM 1 upregulation was observed in parallel to macrophage infiltration. Additionally, on rechallenge, increased serum levels of IFNgamma were observed. Application of either nevirapine or 12-hydroxynevirapine (a precursor to a potential reactive metabolite) to the ears of previously nevirapine-treated rats led to the rapid onset of red ears. This indicates that the T cells activated by previous exposure respond to both the parent drug and to either reactive metabolites or simply structures similar to the parent drug. Generally, various mechanisms can trigger idiosyncratic drug reactions and we hope further studies will enable us to discover most of them. Felbamate can cause liver failure and aplastic anemia. It is known that felbamate is metabolized to reactive 2-phenylpropenal. Attempts to generate an animal model of this adverse reaction by treatment of rats with felbamate along with depletion of glutathione and stimulation of the immune system were unsuccessful. We were unable to detect covalent binding of this reactive metabolite in vivo, either because our antibody is not sufficiently sensitive in rodents (which form less of this metabolite than humans) or because the binding is reversible. I was able to demonstrate the immunogenicity of 2-phenylpropenal. Specifically, injection of a 2-phenylpropenal precursor led to B cell activation, proliferation, and germinal centre formation and stimulated increased IgM, IgG1, IL-4, and IFNgamma production. In contrast, the parent drug and stable metabolites were inactive, demonstrating that reactive metabolites can lead to idiosyncratic reactions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».