Exploring Targets of TET2-mediated Methylation Reprogramming as Potential Therapeutic Targets and Discriminators of Prostate Cancer Progression
Notice bibliographique
Résumé
Aberrant cytosine methylation is one of the most common alterations in cancer, with global hypomethylation and regional hypermethylation characterizing many different malignancies, including prostate cancer. In normal cells, master methylation regulators, the ten-eleven translocase (TET) family of enzymes, demethylate genes by oxidizing 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine. Although lowered expression of all three TETs is common in prostate cancer, TET2 in particular plays a central role through its interaction with – and repression by – the androgen receptor. Loss of TET2 is associated with decreased cancer-specific survival, while missense alterations of TET2 are linked to metastatic disease. In this thesis, genome-wide targets of TET2 were examined via integrative (hydroxy)methylation and expression analysis to first identify how locus-specific epigenetic patterns affect prostate cancer cells and phenotype. Subsequently, genes regulated by TET2 were assessed to determine their individual and combinatorial utility as potential tumor suppressors or oncogenic factors in disease. In contrast to the paradigm of universal hydroxymethylation loss in cancer, locus-specific intronic retention in genes related to basic cellular function and intergenic gain of hydroxymethylcytosine marks proximal to androgen-related genes was observed in 22Rv1 prostate cancer cell lines. CRISPR-Cas9 based TET2 knockout in prostate cells identified high-confidence genes specifically mediated by TET2 methylation reprogramming. Expression loss of three such genes – ASB2, NUDT10, and SRPX – or increased promoter methylation of NRG1 was significantly (p
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».