Genes and Neural Cell Types Influencing Reading and the Overlap with Neurodevelopmental Disorders
Notice bibliographique
Résumé
Although a breadth of research has been conducted on Reading Disabilities (RD), the genes, molecular mechanisms, and cell types involved in its etiology remain to be elucidated. Understanding these processes is complicated by the frequent overlap between RD and other neurodevelopmental disorders. The purpose of this dissertation was to identify genes and neural cell types involved in the development of RD, while considering the genotypic/phenotypic overlap with comorbid disorders. To that end, genome-wide association studies (GWAS) and polygenic risk scores (PRS) were used to identify genes associated with word reading and examine shared genetic etiology with neurodevelopment/psychiatric disorders. We identified two novel loci for word reading, with top SNPs in or near ARHGAP23 (n=624) and the CCNT1/LINC00935 region (n=4430) (p~10-7) (significant by gene-based analysis (p~10-6)). We also identified significant genetic overlap for word reading and intelligence, word reading and educational attainment, and word reading and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) (threshold for significance=7.14x10−3) and observed shared genes between word reading and Autism Spectrum Disorder (ASD) and language. We observed genes involved in neuronal migration among top results. To increase power to identify genes for word reading, we performed Hypothesis-Driven GWAS in a larger sample. SNPs in DOCK7, CDH4 (n~26,000), and intergenic between BTG3-C21orf91 (n=4152) showed significant association. Top SNPs were eQTLs/sQTLs, providing hints to the molecular mechanism of risk for these genes. We also found that genes previously implicated in ASD cumulatively and significantly contributed to word reading (n=624). We hypothesized the link between RD-ASD was through deficits in language systems. To determine neural cell types, we used Linkage Disequilibrium Score Regression to look for cell enrichment in our GWAS results and correlated traits -- as determined by PRS. We demonstrated enrichment of adult excitatory neurons in word reading; adult excitatory neurons in ADHD; and adult and fetal excitatory neurons, inhibitory neurons, astrocytes, and oligodendrocytes in educational attainment and cognitive ability. This thesis contributed novel genes and neural cell types to RD, as well as an understanding of the shared overlap between its comorbid disorders. It can inform future functional studies examining the molecular mechanisms of reading.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».