Interrogation of the Non-small Cell Lung Carcinoma Proteome Landscape Uncovers Proteotypes and an ACO2-Iron Axis associated with Tumor Aggressiveness and Patient Outcomes
Notice bibliographique
Résumé
Tumor engraftment in immunodeficient mice is an independent indicator of poor prognosis in early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC). We hypothesized that a shared molecular mechanism among the engrafting tumors allow for engraftability. To develop biological and clinically meaningful insights, this work aimed to first identify and verify the molecular mechanism responsible for engraftment by comparing the proteome of engrafting (XG) and non-engrafting (Non-XG) primary NSCLC tumors and second to annotate the scope of molecular heterogeneity that exists within the more aggressive XG tumors through proteome classification of NSCLC patient-derived xenografts (PDXs). Proteome comparison of XG and Non-XG primary tumors revealed a signature of 12 metabolism proteins that predict engraftment. Low level expression of mitochondrial aconitase (ACO2) protein was the strongest single predictor of engraftment. Consistently, knockdown of ACO2 in normal lung fibroblasts increased the cell proliferation and colony formation. While ectopic expression of ACO2 in H226 NSCLC cells inhibited cell proliferation in vitro and tumor growth in vivo. ACO2’s proliferative role was associated with modulation of iron homeostasis by controlling the delivery of mitochondrial iron-sulphur clusters to cytosolic aconitase through CISD1. Insufficient cytosolic iron sulphur clusters maintenance results in an iron starvation response, leading to increased iron, iron toxicity and consequent cell death. The data suggest a model wherein lower iron level provides the appropriate signal for the stromal cells to support the growth and engraftment of tumor cells. The scope of heterogeneity among the engraftable subset was also assessed by tumor proteome profiling of PDXs. This resolved the known major histological subtypes, and 3 proteome subtypes (proteotypes) within lung adenocarcinoma and 2 in squamous cell carcinoma were further identified. These identified proteotypes were associated with different patient outcomes, protein-phosphotyrosine profiles, candidate targets, and in adenocarcinoma, distinct stromal immune features including a higher acute phase response (APR) in the proteotype with the worst survival. As many APR proteins have important roles in reducing the iron environment, the possibility of APR involvement in the lower iron observed in the more aggressive XG tumors is discussed in the final chapter of the thesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».