The role of autophagy in innate immunity to intracellular bacterial pathogens
Notice bibliographique
Résumé
Autophagy is a cytosolic degradation pathway responsible for delivering proteins and organelles to the lysosome for degradation. Recently, this pathway has been shown to be an important component of innate immunity. In this thesis, I study two intracellular pathogens with very different lifestyles and compare how they interact with autophagy. Salmonella enterica serovar Typhimurium is a vacuole-adapted pathogen that replicates in the Salmonella -containing vacuole (SCV) in host cells. During in vitro infection of epithelial cells, a population of bacteria damages the SCV and replicates in the cytosol. I show here that bacteria in damaged SCVs are targeted by autophagy. This serves to protect the cytosol from bacterial colonization and restricts bacterial replication in this cell-type. Furthermore, damage to the SCV membrane appears to act as a signal to recruit autophagy. Listeria monocytogenes is a cytosol-adapted pathogen that lyses the phagosome and replicates in the cytosol. Listeriolysin O (LLO) and bacterial phospholipases C (PLCs) form pores in the phagosomal membrane to mediate this escape. Once in the cytosol, L. monocytogenes expresses ActA to mediate actin-based motility and intercellular spread. In macrophages, a significant population of bacteria is targeted by autophagy during phagosomal escape in an LLO-dependent manner. However, once in the cytosol, L. monocytogenes is able to evade autophagy. ActA is sufficient but not necessary for autophagy evasion. Accordingly, bacterial PLCs also play a role in autophagy evasion. During infection of macrophages, we observed that a small population of L. monocytogenes replicates in Spacious Listeria -containing Phagosomes (SLAPs). LLO is essential for SLAP formation and inhibits the maturation of these compartments by forming pores in the SLAP membrane. Furthermore, we found that impaired LLO expression allows slow bacterial replication in vacuoles in an autophagy-dependent manner. Therefore, SLAPs appear to represent a 'stalemate' between bacterial virulence (LLO activity) and host innate immunity (autophagy). SLAP-like structures were observed during persistent L. monocytogenes infection of immuno-deficient mice. This work provides insights into signals that target autophagy to intracellular pathogens and mechanisms by which pathogens have evolved to evade this innate immune mechanism. Furthermore, this research suggests a possible mechanism for the establishment of persistent infection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».