METB-08. Unraveling the cellular diversity and spatial architecture of infant-type hemispheric gliomas using multi-omic profiling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Infant-type hemispheric gliomas (IHGs) are rare receptor tyrosine kinase (RTK)-driven tumors with fusions in ALK, ROS1, MET, and NTRK genes. Aberrant RTK activation may interfere with normal neural development, derailing developing cells onto hyperproliferative and divergent trajectories. Key questions about tumor composition, cell of origin, and RTK fusion’s role in tumor formation remain unanswered. We analyzed a cohort of RTK-fused gliomas (n = 13 IHGs) using single-cell multi-omic RNA/ATAC-seq (n = 20) or SmartSeq2 (n = 7) and generated an atlas of over 90’000 transcriptomes and 1M spatially resolved cells. Integration with brain development datasets identified five progenitor-like cancer populations spanning a continuum of states: Radial glia-like, NPC/Neuronal-like, OPC-like, GPC/Astrocyte-like, and cycling. Trajectory analysis revealed a gradient of cancer cells expressing both developmental and mature brain lineage genes. RNA velocity pinpointed Radial glia-like cells as the likely origin, diverging into GPC/Astrocyte-like, NPC/Neuronal-like, and OPC-like lineages. RTK fusion-positive cells were identified across all cells, highlighting early progenitors as drivers of tumorigenesis. Interestingly, a higher proportion NPC/Neuronal-like cells was found in IHGs, suggesting an earlier oncogenic hit in those patients, and lacked MES-like tumor cells found in other gliomas. Chromatin analysis revealed dynamic accessibility changes and transcription factor motifs across cell populations. Radial-glia-like cells displayed open chromatin linked to undifferentiated cells, resembling the state of other cancers. Moreover, GPC/Astrocyte-like and NPC/Neuronal-like populations showed neurogenesis and synaptic function. Motif analysis identified lineage-defining factors and oncogenic regulators, illustrating the role of chromatin remodeling in plasticity and lineage specification. Finally, we mapped the spatial architecture using MERFISH in n = 4 IHGs and uncovered a heterogeneous spatial distribution of cell states. While lacking global structure, cancer cells exhibited higher spatial coherence and clustered into localized regions, suggesting tumor organization recapitulates aberrant brain morphogenesis. Taken together, our multi-omics atlas describes the cellular and spatial heterogeneity of IHGs, providing new insights into their developmental origins, unique biology, and clinical implications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,006 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».