DMG-41. Development of Brain-Penetrant ALK2 Inhibitors for Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG): An Open Science Approach.
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) is a rare and aggressive pediatric cancer located in the pons region of the brainstem, classified as part of a broader class of H3 K27M mutant Diffuse Midline Gliomas (DMG). Focal radiation remains the standard of care; however the median survival is only 9-12 months, with no effective chemotherapeutic options available. Somatic missense mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1 gene, which encodes activin receptor-like kinase-2 (ALK2), are present in approximately 25% of DMG tumours. Using an Open Science approach to promote transparency and collaboration, we previously reported ALK2 inhibitors with high potency (ALK2 IC50 < 10 nM, nanoBRET ALK2 IC50 < 20 nM), selectivity (>100-fold over ALK5) and brain penetration (Cbrain,4h/Cplasma,4h > 0.5, 10 mg/kg, NOD-SCID male mice). These inhibitors are highly orally bioavailable and demonstrate high in vivo exposure and dose linearity. In vitro, compounds have been screened in a panel of patient-derived DMG models including ACVR1 mutant and wild-type, with GI50s ranging from 0.3–14 µM, and selectivity for mutant over wild-type. In vivo, compounds showed an extension of survival in both an orthotopic PDX model (HSJD-DIPG-007, H3.3_K27M, ACVR1_R206H), and in an allograft of RCAS-ACVR1_R206H/H3.1_K27M in an immune competent background. From this series, we describe the selection process for a clinical development candidate. This work highlights the potential of ALK2 inhibitors as a therapeutic strategy for ACVR1 mutant gliomas and the value of Open Science in accelerating drug discovery for rare diseases.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle