STEM-06. OTX2 and LASR drive a pro-tumorigenic splicing program in Group 3 medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma is a disease of aberrant cerebellar development. These embryonic tumors arise from primitive cells in the cerebellar rhombic lip stalled in their developmental processes. The transcription factor OTX2 is critical for maintaining the stem-cell state of Group 3 MB. We recently uncovered a non-canonical role for OTX2 in cell fate decisions, where OTX2 interacts with members of the large assembly of splicing regulators (LASR) complex, orchestrating a novel alternative splicing (AS) program to drive Group 3 MB progression. OTX2 silencing in Group 3 MB cells identified significant splicing alterations with alternatively spliced exons being the most common event. Silencing of OTX2 and LASR proteins HNRNPM and HNRNPC in Group 3 cells uncovered common differentially spliced genes suggesting that these proteins regulate common targets. RNA binding protein motif analysis support these findings, identifying enrichment of motifs for RBFOX2 and HNRNPC near OTX2-regulated spliced exons. To examine the mechanism by which OTX2 regulates AS, we performed enhanced crosslinking and immunoprecipitation (eCLIP) to determine whether OTX2 directly binds RNA or indirectly controls LASR complex binding to regulate AS in Group 3 MB. Our findings suggest that OTX2 affects splicing indirectly through associations with members of the LASR complex, influencing LASR protein binding to mRNA. Splice-blocking morpholinos were utilized to functionally validate oncogenic and inhibitory AS events to investigate their functional relevance in Group 3 MB. Our results show that co-regulated spliced variants contribute to the maintenance of the primitive oncogenic state of Group 3 MB and highlight the post-transcriptional landscape as an important molecular signature of Group 3 MB.Collectively, we have identified a novel role for OTX2 in regulating AS in Group 3 MB. We propose that OTX2 binds to LASR complex proteins, regulating the splicing of neurodevelopmental genes to maintain the pro-tumorigenic stem cell state of Group 3 MB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».