DMG-18. Leveraging Viral Mimicry for the Treatment of H3K27M Pediatric Diffuse Midline Glioma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract H3K27M pediatric diffuse midline glioma (DMG) is a universally lethal brain tumor with a median overall survival of less than one year. 80% of DMGs are driven by the mutant oncohistone, H3K27M, that leads to global downregulation of the repressive H3K27 trimethylation. In the context of H3K27me3 loss, H3K27M DMGs become vulnerable to reactivation of retrotransposons (RT). RTs comprise ∼45% of the human genome and are normally transcriptionally silenced in somatic cells to prevent their deleterious effects on genome integrity and regulation. RT repression is largely mediated by histone modifications (H3K9me3 and H3K27me3) and DNA methylation. However, reactivation of RTs beyond a threshold level of tolerance in cancer cells can augment anti-tumor immunogenicity and induce tumor cell killing by a process termed “viral mimicry”. Our study investigates the potential epigenetic vulnerability of H3K27M DMGs to RT reactivation. We hypothesize that H3K27me3 loss renders H3K27M DMG exquisitely dependent on H3K9me3 as the alternative repressive histone modification to silence RTs, and that targeting H3K9me3 leverages viral mimicry as a therapeutic strategy. Indeed, in our CUT&RUN mapping of H3K9me3 in mouse DMG cell lines, we observed higher H3K9me3 on RTs in the H3K27M DMGs relative to H3WT, implicating a compensatory H3K9me3 response for RT silencing. Accordingly in preliminary studies, targeting H3K9me3 histone methyltransferase SUV39H1 by shRNA reactivated RTs, induced expression of cytosolic dsRNA/dsRNA sensors and interferon stimulated genes in H3K27M relative to H3WT DMG cell lines. This viral mimicry response was further amplified on concurrent inhibition of DNA methylation via Decitabine treatment. Therefore, our data indicates that targeting H3K9me3 could potentially be leveraged therapeutically to induce viral mimicry and immune-mediated tumor cell killing in H3K27M DMGs. Identifying synergistic viral mimicry-inducing combinations that inhibit complementary RT silencing mechanisms may become a formidable immune-based therapeutic avenue in the treatment of H3K27M DMG.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».