Development of an Effective, Durable, and Safe Lentiviral Gene Therapy in a Mouse Model of Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency
Notice bibliographique
Résumé
Deficiency of the purine nucleoside phosphorylase (PNP) enzyme results in an inherited immune defect with impaired purine metabolism and a severe T cell deficiency. While allogeneic hematopoietic stem cell (HSC) transplantations can correct the immune deficiency, the associated complications are significant. We have developed a novel autologous gene therapy approach for ex vivo delivery of the PNP gene to HSCs using a third-generation self-inactivating lentiviral vector expressing a codon-optimized human PNP gene under the control of the elongation factor- 1 alpha short promoter (LVV-EFS-PNP).In vitro, lineage negative (lin-) cells from Pnp-deficient (-/-) mice transduced with LVV-EFS-PNP demonstrated effective gene transfer, with a dose-dependent increase in vector copy number (VCN) and PNP enzyme activity, without jeopardizing hematopoietic colony formation. In vivo, sublethally irradiated Pnp-/- mice were transplanted with lin- cells transduced with LVV-EFS- PNP. Donor chimerism of at least 10% and VCN of 0.1 in the bone marrow led to sustained correction of the metabolic abnormalities including urinary uric acid production and enzyme activity in primary and secondary lymphoid tissues. Twenty-four weeks after transplant with LVV- EFS-PNP transduced lin- cells, Pnp-/- mice demonstrated restored thymocyte development, T cell proliferation, and T cell-dependent and independent antibody responses, comparable to levels in healthy PNP-proficient (Pnp+/-) littermates. Importantly, in vitro genotoxicity assessments demonstrated that LVV-EFS-PNP had a low frequency of integration near oncogenes, and a low transformation potential, similar to other clinically used lentiviral-based gene therapies. These results demonstrate the safety and efficacy of autologous gene therapy using LVV-EFS-PNP, offering a promising gene therapy for PNP deficiency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».