Synthèse d'azépanes inhibiteurs sélectifs de NagZ, une β-N-acétyl-D-glucosaminidase impliquée dans l'antibiorésistance du pathogène Pseudomonas aeruginosa
Notice bibliographique
Résumé
Pseudomonas aeruginosa est une bactérie à Gram négatif ayant un rôle central dans la morbidité et la mortalité des patients mucoviscidosiques, dont l'environnement pulmonaire particulier favorise les infections chroniques par de nombreux pathogènes opportunistes. Malheureusement, de plus en plus de souches développent des résistances, rendant les antibiothérapies à base de β-lactames de moins en moins efficaces. Parmi les différents mécanismes de défenses développés par P. aeruginosa, l'un des plus important est la détection de l'activité antibiotique, avec en réponse la production de la β-lactamase AmpC, une enzyme qui dégrade les antibiotiques β-lactames. Cette détection met en œuvre la glycosylhydrolase NagZ, qui catalyse la formation de l'inducteur d'AmpC.Récemment au laboratoire, nous avons synthétisé un inhibiteur sélectif de NagZ basé sur une structure azépane. La co-administration à une souche résistante de P. aeruginosa de notre composé et de l'antibiotique β-lactame ceftazidime conduit à une perte de la résistance à l'antibiotique de 50%.Afin d'améliorer la sélectivité et l'activité de notre composé lead, des modifications chimiques du groupement acétamide et du groupement hydroxyle en position C-6 ont été réalisées. L'étude des relations de structure-activité basées sur un cliché cristallographique et sur une étude de docking ont ainsi pu être réalisées. Une autre stratégie explorée a consisté à fonctionnaliser l'atome d'azote endocyclique par un motif sidérophore afin de faciliter la pénétration du composé, ce type de groupement étant en effet connu pour jouer le rôle de cheval de Troie.Les azépanes synthétisés ont été évalués par nos collaborateurs biologistes au Japon et au Canada.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».