Synthèse de l'ARN dans des conditions prébiotiques : le défi de la formation des liaisons phosphoesters

La caractérisation de la formation de la liaison phosphodiester dans des conditions abiotiques est un enjeu majeur dans l’étude des origines de la vie. Cette liaison est présente dans de nombreux composés biologiques primordiaux pour le vivant [1], en particulier entant que liaison reliant les nucléotides de l’ARN et de l’ADN. Ainsi, en plus d’être apparue très tôt dans le processus évolutif, la liaison phosphodiester est au centre de l’hypothèse du monde à ARN [2], considéré comme l’un des scénarios les plus crédibles pour l’apparition de la vie sur Terre.Nous nous sommes intéressés à la réaction de phosphorylation entre un phosphate -mono ou dianionique et un méthanol. Malgré un nombre important d’études, les mécanismes de celle-ci n’ont toujours pas été clairement identifiés. Les barrières d’énergies étudiées sont élevées (entre 30-50kcal/mol) [3] et trop proches en énergie [4], rendant l’identification du chemin réactionnel difficilement accessible expérimentalement. Les études théoriques sont ainsi une approche complémentaire voire nécessaire pour une meilleure compréhension de la réaction et l’identification des étapes clefs à l’origine de ces hautes barrières, peu compatibles avec un scénario abiotique.Nous avons choisi d’utiliser la dynamique moléculaire ab initio [5]. Au contraire des calculs d’énergie au niveau quantique faits en phase gaz ou en solvant implicite, cette approche permet d’étudier les interactions avec le solvant, jusqu’ici négligées dans la littérature, et l’accès direct au paysage d’énergie libre (et non d’énergie), seul probant à température finie. L’inconvénient majeur reste un temps de calcul très conséquent; par conséquent, la description quantique est assurée par la Density Functional Tight Binding (DFTB) [6], une méthode semi-empirique qui rend les simulations plus accessibles en coût de calcul. Par ailleurs, l’étude des barrières d’énergie a nécessité l’emploi de méthodes d’échantillonnage avancé que sont la Métadynamique [7] et l’Umbrella Sampling [8]. Lors de cette thèse, nous avons étudié en détail et démontré l’importance des transferts de proton au cours de cette réaction. Même si les barrières expérimentales ne sont que qualitativement reproduites par notre approche, cette étude suggère que le mécanisme le plus favorable serait de type SN1 avec présence d’un intermédiaire métaphosphate.[1] Kitadai, N. Maruyama, S. Origins of building blocks of life: A Review. Geoscience Frontiers 9, 1117–1153. (2018). [2] Orgel, L. E. Prebiotic chemistry and the origin of the RNA World. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 39, 99-123. (2004).[3] Hassan, H. A. et al. Effect of Protonation on the Mechanism of Phosphate Monoester Hydrolysis and Comparison with the Hydrolysis of Nucleoside Triphosphate in Biomolecular Motors. Biophysical Chemistry 230, 27 35. (2017).[4] Petrović, D., Szeler, K. & Kamerlin, S. C. L. Challenges and advances in the computational modeling of biological phosphate hydrolysis. Chemical Communications 54, 3077-3089.(2018).[5] Tuckerman, M. E. Ab initio molecular dynamics : basic concepts, current trends and novel applications. Journal of Physics : Condensed Matter 14, 1297-1355. (2002).[6] Gruden, M. et al. Benchmarking density functional tight binding models for barrier heights and reaction energetics of organic molecules. Journal of Computational Chemistry38, 2171-2185. (2017).[7] Barducci, A., Bonomi, M. S & S Parrinello, M. Metadynamics. Wiley Interdisciplinary Reviews : Computational Molecular Science 1, 826-843. (2011).[8] Torrie, G. M. & Valleau, J. Nonphysical sampling distributions in Monte Carlo free energy estimation : Umbrella Sampling. Journal of Computational Chemistry 23, 187.(1977).

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