Mutation of beta-tubulin 4B gene ( <i>TUBB4B)</i> causes autosomal dominant retinitis pigmentosa with sensorineural hearing loss in a multigenerational family
Notice bibliographique
Résumé
Purpose Members of a multigenerational Canadian family presented to an inherited retinal degeneration (IRD) clinic with retinitis pigmentosa (RP) and sensorineural hearing loss, reminiscent of an Usher syndrome phenotype. Biallelic disease-causing variants in the known Usher syndrome genes were not identified. Therefore, we enrolled further family members in this study and examined whether other IRD gene variants could explain the phenotype in the family. Methods Family members underwent a comprehensive ophthalmic examination, including best-corrected visual acuity, direct and indirect ophthalmoscopy, fundus photography, visual field testing, spectral-domain optical coherence tomography, audiological examination, and genetic testing. Some patients also had autofluorescence imaging. Loss-of-function testing was initiated by antisense morpholino knockdown of tubb4b in zebrafish. Results Multimodal clinical testing in affected patients revealed an autosomal dominant late-onset presentation of RP associated with progressive, bilateral sensorineural hearing loss that occurred in the second to third decades of life with no vestibular involvement. Panel-based genetic testing revealed a heterozygous c.1168C>T, p.Arg390Trp variant in the beta-tubulin 4B gene (TUBB4B) only in affected family members. Based on in silico analysis, segregation analysis through the family, and literature evaluation, this variant is likely to be the disease-causing variant inherited in an autosomal dominant manner. We searched our local database of ~1,000 patients with IRD, and no other TUBB4B variants were identified, confirming this is a rare disease variant. Knockdown of tubb4b in zebrafish revealed cone and rod photoreceptor abnormalities in the retina and hydrocephalus in the developing brain, resulting in early larval lethality. Conclusions For the first time, we describe a multigenerational family with a TUBB4B gene variant p.(Arg390Trp) segregating with deaf-blindness, establishing autosomal dominant inheritance. This further confirms that the Arg390 codon is a mutation hotspot. We also expand the range of phenotypes seen with the p.(Arg390Trp) TUBB4B gene variant to include typical RP as well as a milder, pericentral RP. Furthermore, our studies suggest there is conservation of TUBB4B ciliary function between zebrafish and humans, making zebrafish a better model system for studying vision loss than the mouse model.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,003 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».