Dual action of pimozide through lysosome disruption and inhibition of STATs induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia (CLL)
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) progression and therapeutic resistance are driven in large part by protective signals from the tumor microenvironment (TME), which includes T-cell-derived cytokines such as interleukin-4 (IL-4) that promote survival via signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling and upregulation of antiapoptotic proteins such as the B-cell lymphoma 2 (BCL-2) family member myeloid cell leukemia 1 (MCL-1). Although the BCL-2 inhibitor venetoclax has demonstrated significant clinical efficacy, microenvironment-induced resistance, particularly by MCL-1 upregulation, remains a major limitation. Here, we identify the US Food and Drug Administration-approved antipsychotic drug pimozide as a dual-function agent that induces lysosome membrane permeabilization, leading to apoptosis in CLL cells through increased reactive oxygen species production. In addition, pimozide inhibited STAT5 phosphorylation, reduced IL-4-induced MCL-1 expression, and prevented IL-4/CD40L-mediated inhibition of apoptosis. Importantly, pimozide remains effective in inducing apoptosis in CLL cells from patients who have relapsed after therapy. Pimozide also synergizes with venetoclax to induce apoptosis in CLL cells even after IL-4/CD40L signaling. This suggests that dual targeting of lysosomal function and STAT signaling represents a promising therapeutic approach to improve venetoclax efficacy and overcome TME-mediated drug resistance in CLL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».