Establishment of a severe dengue disease murine model for preclinical CD8+ T cell targeting vaccine trials
Notice bibliographique
Résumé
Dengue fever, a mosquito-borne disease, is responsible for approximately 390 million infections and 20,000 deaths worldwide each year. Since 2018, Aedes genus mosquitos, which transmit the dengue virus (DENV1-DENV4), have become locally established in Canada, increasing the risk for local dengue transmissions. A primary infection with one dengue strain does not provide long-term cross-protection against the other three strains, and a secondary infection with a different strain associates with an increased risk of severe dengue due to a phenomenon known as antibody-dependent enhancement (ADE). The goal of this project is to utilize genetically modified mice, in combination with the administration of anti-flavivirus antibodies as immunogens, to recapitulate key features of dengue fever. Establishing this murine model in the lab will provide a valuable platform for testing a novel CD8-targeting mRNA vaccine. We characterized the disease phenotype of type-I interferon alpha/beta receptor (IFNAR1) knockout mice following infection with a mouse-adapted dengue strain (D220). IFNAR1-/- mice that received anti-flavivirus antibodies prior to infection exhibited more severe clinical outcomes compared to both non-ADE and C57BL/6 resistant mice. Notably, vascular leakage, which is a symptom of severe dengue fever in human, was observed in IFNAR1-/- ADE mice during the acute phase of infection. Additionally, the viral load in IFNAR1-/- ADE mice was elevated compared to uninfected mice, with viral transcripts detected in organ samples. Furthermore, the infection elicited a robust CD8+ T cell response, including the shift of phenotype from naïve T cells to effector T cells and the secretion of IFNγ cytokines. Importantly, we have identified an indicator for dengue-experienced CD8+ T cells. These results suggest that severe dengue fever can be replicated in mice and highlight the crucial role of CD8+ T cells in host defense against DENV, providing a valuable resource for testing new preventive measures against severe dengue disease
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».