Investigating the genomic underpinnings of renal cell carcinoma, genetic predisposition, and their clinical implications

Le carcinome rénal (CCR) constitue la forme la plus courante de cancer du rein. Parmi les CCR, le sous-type de cellules claires (CCRcc) représente 75 à 80 % des cas et se distingue par des résultats cliniques hétérogènes et des variances fortuites extrêmes. Bien que la chirurgie visant à enlever la tumeur (néphrectomie partielle ou radicale) soit considérée curative pour les patients atteints d'une maladie localisée, 30 à 40 % de ces patients présentent une rechute ou des métastases après la néphrectomie. L'identification des patients susceptibles de bénéficier d'un traitement systémique reste difficile et il n'existe actuellement aucun biomarqueur de routine pour le pronostic de la maladie. De plus, l’incidence mondiale du CCR est très variable et on sait peu de choses sur la prédisposition germinale aux CCR sporadiques.Des études génomiques récentes ont suggéré que la compréhension de l'hétérogénéité génétique des tumeurs CCR pourrait aider au pronostic. Cependant, il existe un manque de tests génomiques appropriés au CCR pour faciliter le dépistage à grande échelle nécessaire au développement de biomarqueurs. Cette étude visait à étudier le paysage mutationnel génomique du CCR afin d'approfondir notre compréhension de l'évolution génétique des tumeurs du CCR, de la prédisposition génétique au CCR et des conséquences cliniques associées.Pour faciliter l'étude génomique de la progression du CCR, nous avons développé un test de séquençage ciblé et des flux de travail bioinformatique correspondants pour détecter les mutations somatiques dans les gènes pertinents pour le CCR. Nous avons démontré la capacité du test à détecter les mutations tumorales somatiques grâce au séquençage de biopsies normales, tumorales et liquides correspondant à chaque patient. De plus, nous avons interrogé différentes fractions de biopsie liquide, notamment l'ADN libre circulant et l'ADN exosomal, pour comparer leur capacité à capturer des informations somatiques pertinentes de la tumeur.Nous avons ensuite exploré le rôle de la génomique tumorale en tant que biomarqueurs pour la prédiction des risques. Nous avons examiné le statut des mutations somatiques parmi une grande cohorte multinationale de cas de CCRcc, afin d'identifier les gènes mutés de manière récurrente, les gènes mutés de manière concomitante et évalué leurs associations avec des paramètres cliniques pertinents. Nous avons identifié quatre groupes de tumeurs génomiquement distincts avec des taux de rechute divergents. Ces groupes définis représentent environ 80 % des cas de CCRcc présentant des mutations du gène VHL et offrent la possibilité d'identifier les patients qui présentent un risque élevé de rechute et devraient être prioritaires pour un traitement adjuvant, et ceux à faible risque qui pourraient potentiellement être épargnés d’un traitement adjuvant.Enfin, nous avions pour objectif de mieux comprendre la susceptibilité génétique germinale au CCR sporadique. Au sein d'une vaste cohorte canadienne, nous avons examiné des variants pathogènes germinaux afin d'identifier les gènes de risque potentiel de CCR au Canada. Nous avons identifié CHEK2 et ATM comme les gènes de risque potentiel pour le CCR à cellules claires, ainsi que le gène FH pour les sous-types de cellules non claires. Notamment, nous avons également identifié une association entre les variants pathogènes germinaux des gènes BRCA1, BRCA2 et ATM et la présence de métastases. La comparaison des gènes de risque au sein d'une grande cohorte de divers pays a également révélé des différences mondiales dans la susceptibilité génétique au CCR. Enfin, nous avons identifié qu'à l'échelle mondiale, les directives cliniques pour le dépistage génétique du CCR n'incluent pas plus de 70 % des patients présentant des variants pathogènes, soulignant la nécessité de réviser les critères de référence.Dans l’ensemble, ces résultats font progresser notre compréhension des facteurs génomiques sous-jacents au CCR à cellules claires et de leurs associations avec les caractéristiques cliniques et la récidive de la maladie. Grâce au développement de méthodes NGS pertinents pour le CCR et à l'introduction d'un classificateur génomique pour la stratification des risques pour le CCR, cette étude donne un aperçu de l'utilité clinique du pronostic basé sur le génome dans le CCR. L'évaluation des gènes germinaux à risque pour le CCR, ainsi que les critères de dépistage génétique, contribuent à fournir une image plus claire des différences mondiales en matière de susceptibilité au CCR et à la manière dont nous pouvons améliorer les stratégies préventives précises dans le CCR

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