Notice bibliographique
Résumé
La maladie coronarienne athérosclérotique (MCAS) est la principale cause de mortalité et de morbidité à l'échelle mondiale. Un niveau bas des lipoprotéines de cholestérol de haute densité (HDL-C) représente un facteur de risque majeur pour la MCAS et est influencé par une combinaison des facteurs génétiques et environnementaux. Dans cette thèse, nous avons abordé la régulation génétique des HDL-C grâce à l'identification et la caractérisation de nouveaux gènes candidats, et de mécanismes moléculaires liés à la biogenèse des HDL, dans l'espoir de mieux élucider la complexité du métabolisme des HDL.En premier, nous avons examiné si la variation au niveau du locus du gène proprotéine convertase PCSK5 peut affecter les niveaux de HDL-C. Grâce aux analyses de ségrégation familiale et aux études d'association génétique dans une population canadienne-française et chez des familles finlandaises (nTotal=883) avec un niveau de HDL-C bas, nous avons constaté une large corrélation régionale entre les variations polymorphiques (SNPs) de PCSK5 et HDL-C. Ceci suggère que la variabilité génétique au niveau du locus PCSK5 réglemente le HDL-C, éventuellement par le biais de l'inactivation de la lipase endothéliale, une enzyme clé dans la modulation des niveaux plasmatiques de HDL-C. Deuxièmement, pour rechercher des variants de fréquence rare qui sont responsables d'un bas niveau de HDL-C, nous avons utilisé la technique du séquençage de l'exome dans une famille multi-générationnelle canadienne-française (n=75) avec un HDL-C<5e percentile spécifique (âge-sexe). Grâce à cette approche, nous avons identifié une combinaison complexe de deux variants non-synonymes dans le transporteur ABCA1 et dans le gène de la lipoprotéine lipase provoquant un taux faible de HDL-C. Ces résultats soulignent la nécessité du séquençage de l'exome des traits lipidiques complexes dans les cas familiaux inexpliqués. Troisièmement, nous avons caractérisé un nouveau gène impliqué dans la régulation du HDL-C. Nous avons examiné le rôle de WWOX dans le métabolisme du HDL en utilisant des études fonctionnelles in vivo avec des souris Wwox total knock-out (KO) et des souris Wwox KO spécifiques au foie, une technologie des puces à ADN et du reséquençage dans des familles canadiennes-françaises déficientes en HDL. Nous avons démontré que l'effet de WWOX sur le métabolisme des lipoprotéines implique plusieurs mécanismes, y compris l'homéostasie du cholestérol, les voies de régulation à travers l'ApoA-I et l'ABCA1 et le métabolisme d'acides gras/triglycérides. Quatrièmement, nous voulions élucider le mécanisme de formation du HDL naissant. Plus précisément, nous avons étudié la lipidation de l'ApoA-I et son interaction avec des sites constitués de microdomaines ABCA1/phosphatidylcholine (PtdC) que nous avons appelés « site de liaison de grande capacité (HCBS) ». En utilisant un gradient de densité de sucrose, nous avons observé que l'ABCA1 et le HCBS sont localisés dans des domaines membranaires solubles aux détergents et que l'ApoA-I désorbe sélectivement la PtdC de ces domaines ainsi créant un environnement optimal pour la formation des molécules naissantes de HDL et la libération de cholestérol.Collectivement, ce travail a élargi notre compréhension des sciences moléculaires et génétiques du métabolisme du HDL. Il a mis en lumière de nouveaux gènes impliqués dans la régulation des niveaux de HDL-C, soulignant la nécessité d'utiliser plusieurs approches intégratives génétiques pour identifier les causes des variants communs et rares conférant une susceptibilité à un faible taux de HDL-C. Ces résultats ont également contribué à élucider le mécanisme de biogenèse du HDL naissant. Ainsi, cette thèse a combiné des stratégies génétiques et biochimiques pour fournir une meilleure compréhension de la complexité du métabolisme des HDL et du transport du cholestérol cellulaire, qui pourrait ainsi conduire à l'élaboration des nouvelles cibles thérapeutiques pour la MCAS.
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| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
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